[发明专利]偏端霉素衍生物,其制备方法,及其作为抗肿瘤和抗病毒剂的应用

说明书

本发明涉及新的烷基化抗肿瘤和抗病毒剂，它们与已知的抗生素偏端霉素A相关：上述偏端霉素A属于吡咯脒抗生素类。据报道，偏端霉素A能够可逆性和选择性地与DNA-AT序列相互作用，干扰其复制和转录[自然(Nature)，203，1064(1964)；FEBS通讯(FEBS Letters)，7(1970)90；核酸研究分子生物学进展(Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol.)，15，285(1975)]。

DE-A-1795539描述了一种制备偏端霉素衍生物的方法，其中偏端霉素的甲酰基被氢或被C₁-C₄有机脂肪酸或环戊基丙酸的酸残基置换。EP-B-246,868中记载了一些偏端霉素类似物，其中偏端霉素的甲酰基基团被载有烷基化基团的芳族、脂环或杂环结构取代。

现已发现一类新的定义如下的偏端霉素衍生物，其中偏端霉素的甲酰基被烷基和/或烷氧基任选取代的肉桂酰基取代，而且其中所述的肉桂酰基上载有作为烷基化基团的N-(卤代)烷基-N-卤代乙基氨基。这些化合物显示出有价值的生物特性。

因此，本发明涉及如下文所述的新的式(I)偏端霉素衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗方面，尤其是作为抗肿瘤剂和抗病毒剂的应用。

因而，本发明的目的是提供下式化合物或其可药用盐：其中：n为2，3或4；R₀为C₁-C₄烷基或C₁-C₃卤代烷基；R₁和R₂各自独立地选自：氢，任选被1个或多个氟原子取代的C₁-C₄烷基，和C₁-C₄烷氧基；X为卤原子；B选自：其中R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，和R₉各自独立地为氢或C₁-C₄烷基，且m为0，1或2。

在其范围之内，本发明还包括式(I)的所有可能异构体(包括其分离形式或混合物形式)，以及式(I)化合物的代谢物和其可药用生物前体(另外也可称作前药)。

烷基和烷氧基可以为支链或直链的。C₁-C₄烷基优选甲基或乙基，C₁-C₄烷氧基优选甲氧基或乙氧基，且C₁-C₃卤代烷基优选2-氯乙基。当被一个或多个氟原子取代时，C₁-C₄烷基优选为C₁-C₄全氟烷基，如-CF₃。

苯环上的肉桂酰基部分与N-(卤代)烷基-N-卤代乙基-氨基彼此优选成间位或对位关系。

关于R₁和R₂基团，它们可以位于苯环上的任何自由位置。在第一优选的实施方案中，R₁为氢，且R₂为氢，被一个或多个氟原子任选取代的C₁-C₄烷基，或C₁-C₄烷氧基；在第二优选的实施方案中，R₁和R₂各自独立地为被一个或多个氟原子任选取代的C₁-C₄烷基，或C₁-C₄烷氧基。特别优选的n值为3；X优选氯或溴。优选的是，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，和R₉各自独立地为氢，甲基或乙基，而R₀则优选为甲基，乙基，丙基，2-氯乙基或2-溴乙基。

式(I)化合物的可药用盐是它们与可药用的有机或无机酸所成的盐。无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸和硝酸；有机酸的实例包括乙酸，丙酸，琥珀酸，丙二酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸和对甲苯磺酸。