[发明专利]取代的苯甲酰胺衍生物及其作为抗惊厥剂的用途

说明书

本发明涉及新化合物、制备它们的方法以及它们作为治疗药物的用途。

US-A-4022900(Marion)、FR-A-2004748(Marion)和DE-A-2101691(Marion)公开了具有抗高血压和血管舒张性质的苯甲酰氨基-四氢异喹啉类化合物，包括化合物5-(2,4,5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，它也可以表示为2,4,5-三甲氧基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)苯甲酰胺。

令人吃惊地发现下面式(Ⅰ)的苯甲酰胺化合物具有抗惊厥活性，并因此可以用于治疗和/预防焦虑、躁狂、抑郁、恐慌和/或攻击、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用诸如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂等戒断有关的效应、用抗惊厥药物可以治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、脑缺血、Alzheimer氏病和其它的退化性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺乏、睡眠性疾病(包括昼夜节律紊乱、失眠和发作性睡眠)、抽搐(如Giles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适当的神经元活动导致的neurodysthesias疾病例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、共济失调、肌肉僵硬(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。

因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：其中n和p独立为1-4的整数，且(n+p)为2-5；

R¹为C_1-6烷基O-；

R²为氢、卤素、CN、N₃、三氟甲基二氮杂丙因基(azirinyl)、CF₃、CF₃O-、CF₃S-、CF₃CO-、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4烷基、C_1-6烷基O-、C_1-6烷基CO-、C_3-6环烷基CO-、C_3-6环烷基-C_1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C_1-4烷基、C_1-6烷基S-、C_1-6烷基SO₂-、(C_1-4烷基)₂NSO₂-或(C_1-4烷基)NHSO₂-；

R³为氢、卤素、NO₂、CN、N₃、三氟甲基二氮杂丙因基、C_1-6烷基O-、C_1-6烷基S-、C_1-6烷基、、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4烷基、C_1-6链烯基、C_1-6炔基、CF₃CO-、C_1-6烷基CO-、C_3-6环烷基CO-、C_3-6环烷基-C_1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C_1-4烷基或-NR⁵R⁶，其中R⁵为氢或C_1-4烷基，和

R⁶为氢、C_1-4烷基、-CHO、-CO₂C_1-4烷基或-COC_1-4烷基；

R⁴为氢、C_1-6烷基、C_1-6链烯基或C_1-6炔基；

但是排除化合物2,4,5-三甲氧基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)苯甲酰胺。