[发明专利]新的含酰胺键的硫衍生物,它们的制备方法,它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的含有一个酰胺键的硫衍生物，它们的制备方法，它们用作药剂以及含有它们的药物组合物和这类衍生物的新用途。

本发明的一个主题是具有下列式(Ⅰ)的产物：其中：

n代表整数0或1，

R₁代表一个苯基或联苯基，其上任选地可被一个或多个选自卤原子或以下的基团所取代：任选地经保护的羟基，含有至多4个碳原子的线型或支链的烷氧基，苯氧基，氰基，游离的，成盐的，酯化的或酰胺化的羧基，苄氧基或亚甲二氧基。

R₂代表一个氢原子或一个被一个苯基、苯硫基或吲哚基或任选地被第二个苯基所取代的甲基，这些苯基、苯硫基和吲哚基上还可任选地被一个或多个选自卤原子或以下的基团所取代：任选地经保护的羟基，含有至多4个碳原子的线型或支链的烷氧基，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，苄氧基，噻吩基，萘基和苯基；最后这三种基团本身又可任选地被一个或多个选自卤原子或以下的基团所取代：任选地经保护的羟基，含有至多4个碳原子的线型或支链的烷氧基，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基；

A代表游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，游离的或成盐的四唑基或一个含有至多10个碳原子并被选自以下基团所取代的烷基：游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，任选地经保护的羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，苯氧基，苯基，萘基，噻吩基，吲哚基和吡啶基，这些基团又可任选地被一个或多个选自卤原子和以下的基团所取代：任选地保护的羟基，含有至多4个碳原子的线型或支链的烷氧基、氰基以及游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，如果合适，式中的①和②是指示式(Ⅰ)产物中的不对称中心；所说的式(Ⅰ)产物可以是它所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所说的式(Ⅰ)产物与无机和有机酸类或与无机和有机碱类所形成的加合盐类。

在式(Ⅰ)产物和下文中：

-术语线型或支链的烷基是指以下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基、也可以是庚基，辛基，壬基和癸基以及它们的线型或支链位置的异构体，

-术语线型或支链的烷氧基是指以下基团：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，线型的、仲级或叔级丁氧基，戊氧基或己氧基以及它们的线型或支链位置的异构体，

-术语卤原子优选指溴原子，但也可代表氟、氯或碘原子。

式(Ⅰ)产物的一个或多个羧基基团可通过本领域技术人员已知的各种基团使其成盐化或酯化，其中可以提及的有，例如：

-在成盐的化合物中，有无机碱类诸如，例如，当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵盐，或有机碱类诸如，例如，甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基-葡糖胺等的盐类。

其中钠盐和钾盐是优选的。

-在经酯化的化合物中，烷基可形成下列烷氧羰基或芳基烷氧羰基，诸如，例如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧和异丙氧羰基、正丁氧、异丁氧和叔丁氧羰基或苄氧羰基；这些烷基可被选自卤原子和以下的基团所取代，例如羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，诸如，例如，氯甲基，羟丙基，甲氧甲基，丙酰氧甲基，甲硫甲基，二甲基氨基乙基，苄基或苯乙基。

这里也可提及与其余部份形成容易裂解的酯类的基团，诸如甲氧甲基，乙氧甲基；酰氧烷基诸如新戊酰氧甲基、新戊酰氧乙基，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基；烷氧羰氧基烷基诸如甲氧羰氧甲基或乙基，异丙氧羰氧甲基或乙基。

这类酯基的表可在，例如欧洲专利EP0,034,536中找到。

酰胺化的羧基意指-CON(R₆)(R₇)类型的基团，其中R₆和R₇可以是相同或不同的基团并代表一个氢原子或一个含有1至4个碳原子的烷基，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。

在上面定义的-CON(R₆)(R₇)基团中，那些其中-N(R₆)(R₇)代表氨基，一或二甲基氨基的是优选的。

-N(R₆)(R₇)基也可以代表一个杂环基，它可以有或没有包含另外的杂原子。这里可以提及吡咯基，咪唑基，吲哚基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基；其中哌啶基和吗啉基是优选的。