[发明专利]制备嘧啶衍生物的方法

说明书

本发明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的制备方法；其次，本发明涉及制备化合物(I)的中间产物的制备方法；第三，本发明涉及一种新的中间产物化合物。更确切地说，本发明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的制备方法，在该方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物与下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，在式(II-A)中，Hal代表卤素；其次，本发明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的制备方法；以及第三，本发明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的中间化合物。

上式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶借助于可逆质子-泵(reversible proton-pump)抑制作用可以抑制胃酸的分泌，并因此可以作为抗溃疡剂使用。该化合物是由本发明的发明人开发的，本发明人已就该化合物和/或其制备方法在韩国和其它国家申请专利(参见国际申请号WO 96/05177)。

根据在上述专利申请中公开的制备方法，按照下列反应流程图A制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶：

反应流程图A因为上述反应流程图的原材料具有二个反应位置(即二个Cl原子)，所以第一反应不可避免地产生副产物，该副产物降低所希望化合物的产率。

本发明人长期致力于研制一种制备式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶的新方法，而该方法不会产生副产物。结果，我们发现通过式(II-A)表示的嘧啶衍生物与式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应可以有效地制备所希望的式(I)化合物，而不会产生副产物，并因此完成本发明。

本发明涉及一种制备式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的新方法。

更确切地说，本发明涉及式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的制备方法，在该方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物与下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，    在式(II-A)中，Hal代表卤素。

此外，本发明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的制备方法。

另外，本发明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的下式(II)表示新的中间化合物，在式(II)中，R表示羟基或卤素。

根据本发明，正如在下列反应流程图1中所描述的一样，可以通过式(II-A)化合物与量式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应来制备式(I)化合物：

反应流程图1

因为反应流程图1的起始化合物(即式(II-A)化合物)包含单个的反应位置(即Hal)，所以该反应流程不会产生任何副产物，并因此使所希望产物即式(I)化合物的产率最佳化。

下面更详细地描述本发明。

虽然根据本发明式(II-A)表示的4-卤代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶可以与等量式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，但是，优选使用过量的，而不是等量的后者进行该反应。因为后者在反应条件下是一种液体，在该反应结束之后易于除去未反应的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

本发明的反应优选在溶剂的存在下进行。可以用于该目的的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇、正戊醇、正己醇、二甲基亚砜、乙二醇、1，2-丙二醇和它们的混合物。其中丙二醇和乙二醇是最优选的，因为使用这二者之一可以使反应时间和副产物的产生这二者降至最低。

在本发明的方法中，通常是在碱的存在下进行反应流程1。可用于该目的的碱包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和乙酸钾。式(II-A)化合物与式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉之间的反应的反应温度优选是110～160℃，反应时间优选是16小时～72小时。