[发明专利]药用水解纤维素颗粒剂

说明书

本发明涉及将活性药物化合物颗粒化的方法，涉及其颗粒制剂，还涉及由所述颗粒剂制成的药物片剂。更具体地说，本发明涉及利用喷雾干燥包含水解纤维素和一种或多种药物活性成份的水性浆料形成颗粒，用来制备药物片剂。本发明的方法和组合物尤其适用于那些不易在将赋形剂与药物活性成分干混后压制成片的药物活性成分，例如布洛芬和对乙酰氨基酚。

迄今，在现有技术中，布洛芬和对乙酰氨基酚都不易由其与赋形剂的干燥混合物压制成片。为了将这些难以处理的药物压制成可接受的片剂，人们已经采用了一些方法，其成效各不相同。如前所述，通常是将活性成分与各种压片添加剂包括微晶纤维素干燥混合，然后将生成的混合物压制成片。由此形成的片剂易于碎裂而且难以加工，这主要是因为片剂的硬度不够。为了克服上述问题，人们已经发现必需借助于更复杂的造粒法，例如喷雾干燥。例如，美国专利4,904,477揭示了由含有预胶凝淀粉、崩解剂和湿润剂的浆料进行布洛芬的喷雾干燥。另外，例如美国专利4,710,519揭示了一种喷雾干燥对乙酰氨基酚与粘合剂浆料的方法，其中的粘合剂可以是微晶纤维素或微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物。由此可见，现有技术着重于使用微晶纤维素作为造粒助剂。此外，美国专利4,744,498揭示了喷雾干燥高度粉碎的碳酸钙与微晶纤维素或制取微晶纤维素的前体性含水块形成的浆料。形成的产物在利用常规干混技术的维生素或其它药物制剂中被用作赋形剂。

本发明提供了一种将药物活性成分造粒的方法，它包括将水解纤维素和药物活性成分的水性浆料喷雾干燥。该方法产生较为疏松、基本上成球形的流动性颗粒制剂，该制剂可方便地压制成硬度提高、脆性降低且具有优良的溶解特性的药物片剂。另一方面，本发明提供了一种包含药物活性成分和水解纤维素的干燥颗粒的颗粒组合物，其中的水解纤维素与药物活性成分牢固粘合并将其完全包裹。再一方面，本发明提供了一种用本发明颗粒组合物压制而成的药物片剂。

在本发明有关方法的内容中，本发明使用了水解纤维素的水性浆料，这在很大程度上造成了本发明颗粒制剂性能的提高和由其制成的片剂的改良。就此而言，本发明提供了一种用于制备片剂药物剂型的颗粒组合物制备方法，它包括以下步骤：(a)将药物活性成分粒子与水解纤维素的均匀水性浆料充分混合成主要由水解纤维素和药物活性成分组成的均匀水性浆料；和(b)在低于水解纤维素碳化温度和药物活性成分熔点的温度下喷雾干燥所得的浆料，所述温度是根据喷雾干燥器排放物的温度测定的。在为了生产出喷雾干燥的、较为疏松而且基本上为球形的粒子而对喷雾干燥条件进行选择后，就能够实现本发明的优点，其中90％的颗粒大于50微米而小于500微米，颗粒直径的中值介于约150至300微米之间。本发明还宜在浆料中加入其它造粒和压片添加剂，例如粘合剂、填料、崩解剂、流动性助剂、抗粘附剂、和/或表面活性剂，由此只需加入润滑剂就可以将形成的颗粒压制成片剂。

在本发明的说明书和权利要求中，水解纤维素指纤维素经酸水解制得的纤维质物质。进行所述的水解虽然有多种不同的途径，但是制备水解纤维素的典型方法包括用无机酸(例如2.5N的盐酸)在沸点温度处理纤维质原料(例如木浆)15分钟。该处理的效果在于将聚合度(DP)降低到一个相对的常数水平。125的DP表示纤维素链包含125个葡糖酐单元。高DP值表示纤维素链较长，而较低的DP值表示链长较短。本发明所用浆料中的水解纤维素中必须至少85％具有50至550的DP。更好的是，其中必须有90％具有75至500的DP，甚至95％具有75至450的DP则还有好。稳定平均DP，即连续制备一种特定类型原浆而得到的全部水解纤维素样品的平均DP应介于125至374，介于200至300则更好。水解的原浆来源的不同造成平均DP的不同。用于本发明的水解纤维素是一种已知组合物，有关其平均DP在美国专利2,978,446和3,111,513中有更为详细的说明，本文引用并参考了其中的内容。

上述水解步骤有效地破坏了起始原料中的非纤维质组份以及纤维素的纤维性无定形结构，而形成如前所述的晶体型物质。迄今为止，常规做法是在用水洗去水解留下的酸和其它可溶残留物后将此物料干燥。常用的干燥方法是在微晶纤维素制备中常用的喷雾干燥。已经发现，该晶体型物质在造粒和加入片剂中之前进行喷雾干燥造成纤维素粒子较为致密，难以压制成片剂，产生的片剂对于常规加工来说很不稳定、易碎、缺乏足够的硬度。