[发明专利]哌嗪和哌啶化合物

说明书

本发明涉及一组新的具有令人感兴趣的药理性质的哌嗪和哌啶化合物。

已经发现，式(a)化合物及其盐具有令人感兴趣的药理性质，其中-A代表5-7员杂环，其中1-3个杂原子选自O，N和S，-R₁代表氢或氟，-R₂是C_1-4烷基，C_1-4烷氧基或氧基，p是0，1或2，-Z代表碳或氮，当Z是氮时虚线是单键，当Z是碳时虚线是单键或双键，-R₃和R₄分别是氢或C_1-4烷基，-n的值为1或2，-R₅是卤素，羟基，C_1-4烷氧基或C_1-4烷基，q是0，1，2或3，-Y是苯基，呋喃基或噻吩基，这些基团可以被1-3个羟基，卤素，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基，氰基，氨基羰基，一-或二-C_1-4烷基氨基羰基取代基取代。

优选的本发明化合物是其中A与苯基一起代表式b-m，其中R₁和(R₂)p，n是1，R₃，R₄，(R₅)_q，Y和Z定义如上的式(a)化合物及其盐。

特别优选的是其中A与苯基一起代表式(b)基团，或具有一个氧的杂环被取代的式(l)基团，Y是被上述基团取代的苯基且n是1，R₃和R₄是氢，R₅是羟基，甲氧基或卤素，q是0或1，Z是氮的式(a)化合物及其盐。

更加特别优选的是其中A与苯基一起代表具有一个氧的杂环被取代的式(l)基团，q是0，Y是苯基的式(a)化合物及其盐。

根据EP0650964已知，下式化合物通过与5-HT受体结合作用于中枢神经系统，其中R₀是C_1-4烷基，该化合物可以在苯基和/或杂环基和/或哌嗪基部分被取代。尤其是这些化合物与5-HT受体的亚型，即5-HT_1A和5-HT_1D受体结合。

现已出人意料地发现，本发明化合物对多巴胺D₂和5-羟色胺5-HT_1A受体(对两种受体类型pKi为7.0-9.5范围)表现出很强的亲和力。两者的结合对于治疗精神分裂症和其它精神病是有效的，而且，可用于所有病症(如阳性症，阴性症和两性失调)的更完全的治疗。

该化合物对于多巴胺D₃-和D₄-受体表现出部分激动或拮抗的各种活性。一些化合物对于多巴胺受体表现出类激动效果，但它们显然拮抗阿朴吗啡引起的小鼠攀援行为(口服，ED₅₀值＜1mg/kg)。该化合物表现出5-HT_1A受体激动的各种活性，而且不同程度的诱发5-羟色胺行为综合征。

本发明化合物在临床相关抗精神活动(例如有条件回避响应；Van derHeyden & Brodford，《大脑行为研究》(Behav.Brain Res.)，1988，31：61-67)，抗抑郁(例如低速率响应的增强差异；Van Hest等人，《神经药理学》(Paychopharmacology)，1992，107：474-479)和抗焦虑(例如抑制紧张诱发的应激反应；Van der Poel等人，《神经药理学》(Paychopharmacology)，1989，97：147-148)敏感治疗模型中是活性的。

相反，对临床相关多巴胺D₂受体拮抗，所述化合物对于产生更啮齿动物的僵住症是低活性的并且比已有的抑制精神药剂诱发低的脊椎束外副作用。

这些化合物对5-HT_1A受体固有的激动作用可具有降低诱发脊椎束外作用的趋势并且这种治疗作用在抗抑郁和抗焦虑行为敏感模型中已观察到。

本发明化合物对于治疗由于多巴胺能或血清素能(serotinergic)系统紊乱引起的中枢神经系统疾患或疾病，例如，帕金森疾病，攻击症，焦虑，孤僻症，眩晕，抑郁，识别和记忆紊乱，特别是精神分裂症和其它精神病是有价值的。

本化合物与适当的酸结合可以形成可药用酸加成盐，例如，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，以及有机酸，如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸。