[发明专利]口服肽类药品

说明书

发明的背景

发明的领域

本发明涉及活性化合物分子结构中包括多个氨基酸和至少一个肽键的口服肽类药品，及增加这种肽类活性化合物口服给药时的生物利用度的方法。

相关技术的描述

各种人类激素、神经递质和其它重要的生物化合物具有肽作为其分子结构的主要部分。很多疾病对患者体内这些肽类化合物水平的升高产生正性应答反应。治疗有效量的这种生物学上有关的肽可以各种方式给予患者。但是，如下面将进一步讨论的，较佳的口服给药对于这类活性化合物是很困难的。

例如，鲑降钙素是降低钙从骨中摄取的肽类激素。将其用于治疗与骨有关的疾病和钙代谢紊乱(如骨质疏松症、Paget′s病、恶性肿瘤的高血钙症等)时，有帮助维持骨密度的作用。很多类型的降钙素已被分离出来(人降钙素、鲑降钙素、鳗降钙素、糜降钙素(elkatonin)、猪降钙素和鸡降钙素)。在各种降钙素之间存在明显的结构非同源性。例如，在构成人降钙素的氨基酸和构成鲑降钙素的氨基酸之间只有50％相同。尽管在分子结构有差异，鲑降钙素仍可用于人上述降钙素反应性疾病的治疗。

现有技术中所用的肽类药品常通过注射或经鼻给药。胰岛素是常通过注射给药的肽类药品的一个例子。较好的口服给药法易产生问题，因为肽类活性化合物对胃肠的降解非常敏感。例如，据信现有技术未报告过鲑降钙素口服给药时达到可重复的血浓度的能力。这是因为鲑降钙素在胃肠道中缺乏足够的稳定性，且不易经肠壁进入血液。然而，注射和经鼻给药显然是不方便的，比起口服来，更多的患者感到不适。这种不方便和不适常导致病人实质上不配合治疗。因此，本技术领域对于更有效、可重复的肽类药品(如胰岛素、鲑降钙素和本文中更详细讨论的其它肽类)的口服给药产生需求。

胃和肠的蛋白分解酶可降解肽，使其在吸收到血流中之前就失活。从胃蛋白酶(典型地具有酸性最适pH)的蛋白分解降解幸存的任何量的肽以后要面临小肠的蛋白酶和胰脏分泌的酶(典型地具有中性至碱性的最适pH)。由诸如鲑降钙素之类肽口服给药所引起的具体困难涉及分子体积相当大及其所带电荷的分布。这使鲑降钙素更难渗透肠壁粘膜或经肠道刷状缘膜进入血液。这些外加的问题可进一步与有限的生物利用度有关。

发明的概述

因此，本发明的一个目的是提供可靠地释放肽类药物(如生理活性肽药物，如胰岛素、鲑降钙素、血管加压素及本文讨论的其它肽)的治疗有效量的口服药物组合物。

本发明的另一个目的是提供增加这些肽的生物利用度的治疗方法。

本发明的还有一个目的是提供口服鲑降钙素治疗与骨有关的疾病和钙代谢紊乱的方法。

另一方面，本发明提供口服给药的生理活性肽的药物组合物，包含：

(A)治疗有效量的所述活性肽；

(B)至少一种药学上可接受的pH降低剂；

(C)至少一种有效地提高所述活性药物生物利用度的吸收促进剂；和

(D)将所述药物组合物经患者的胃有效转运的抗酸保护赋形剂，它阻止所述活性肽和胃蛋白酶接触；

其中，所述药物组合物中存在一定量的所述pH降低剂，其量为若所述组合物加到0.1M碳酸氢钠水溶液10ml中，则足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5。

较佳的肽活性剂包括但不限于胰岛素、血管加压素、鲑降钙素和下面讨论的其它肽，特别是鲑降钙素。

另一方面，本发明提供提高肽治疗活性剂口服给药的生物利用度的方法，所述方法包括：将所述肽活性剂、及至少一种pH降低剂和至少一种吸收促进剂选择性地释放到患者的肠中，这是在所述肽活性剂、pH降低剂和至少一种吸收促进剂在能实质上阻止胃蛋白酶和所述肽接触的抗酸性保护赋形剂的保护下通过所述患者的嘴和胃之后发生的。

其中所述pH降低剂和与其一起释放的其它化合物释放到所述肠道的量为如果加到0.1M碳酸氢钠水溶液10ml中足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5的量。

另一方面，本发明提供增加口服给药鲑降钙素的生物利用度的方法，所述方法包括将所述鲑降钙素、及至少一种pH降低剂和至少一种吸收促进剂选择性地释放到患者的肠中，这是在所述鲑降钙素、所述pH降低剂和所述吸收吸收促进剂在能实质上阻止胃蛋白酶和所述鲑降钙素接触的肠溶包衣的保护下通过所述患者的嘴和胃之后发生的。

其中所述降低pH的化合物被所述赋形剂释放到所述肠道的量为如果加到0.1M碳酸氢钠水溶液10ml中足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5的量。