[发明专利]造影剂

说明书

发明领域

本发明涉及超级顺磁颗粒造影剂，特别是用于磁共振成像(尤其是血管磁共振成像)的造影剂，还涉及它们的制备。

发明背景

在诊断成像方法中，如X-射线和磁共振(MR)成像中，使用造影剂以增强不同组织或器官之间或健康与损伤组织之间的对比，是非常成熟的技术。对于不同成像模式，通过造影剂以不同的方式增强对比。因此，(例如)在质子MR成像中，造影剂通过改变成像核子(通常为水质子)的特征弛豫时间(T₁和T₂)达到其对比强化效果，获得用于生成影像的MR信号。

当具有磁性如顺磁性、超顺磁性、铁磁性和亚铁磁性的物质注射入活体中时，会造成组织中水质子的T₁和T₂(或T₂^*)值降低，尽管T₁降低在T₂(或T₂^*)不降低时不会出现，但T₁部分的降低与T₂(或T₂^*)部分的降低不同。若T₁的降低部分大于T₂(或T₂^*)的降低部分，则MR成像的强度增加，该材料称为T₁造影剂，或正造影剂。若T₁的降低部分低于T₂(或T₂^*)的降低部分，则MR成像的强度降低，该物质称为T₂造影剂，或负造影剂。

具有顺磁性、超顺磁性、亚铁磁性和铁磁性的颗粒以下称为磁性颗粒。

在文献中第一个提出使用磁性材料作为MR造影剂是1978年由Labuterbur提出的，该文献提出可以使用锰盐作为造影剂。在专利文献中Schering在EP-A-71564(和其同族专利US-A-4647447)中第一个提出可以使用顺磁金属离子(如镧系离子Gd(Ⅲ))的螯合配合物。

早期用于MR成像的市售造影剂如购自Schering、Nycomed和Bracco的GdDTPA、GdDTPA-BMA和GdHP-D03A(商标为MAGNEVIST、OMNISCAN和PROHANCE)都是顺磁性镧系离子的可溶性螯合配合物，并用作增强其分布区域的影像强度的正造影剂。

此后，提出将铁磁性、高铁磁性和超顺磁性颗粒剂用作负MR造影剂。这些颗粒试剂的口服制剂(以下通常称为磁性颗粒)已是市场上可获得的用于消化道成像的制剂，例如购自Nycomed Imaging的产品ABDOSCAN。然而，这些颗粒试剂的非肠胃给药已被建议广泛用于肝和脾成像，因为这些器官起到从血液中相当快地除去外来颗粒物质的作用。例如，Widder在US-A-4859210中提出用这些试剂进行肝和脾成像。

例如，最近Pilgrimm在US-A-5160725和WO/21240中建议，可阻止网状内皮系统从血液中摄取非肠胃给药的磁性颗粒，从而通过将稳定剂物质化学键合到磁性颗粒表面使血液停留时间延长。

可按此方式用作稳定剂的物质的例子包括碳水化合物如低聚糖或多糖，以及聚氨基酸、寡核苷酸和多核苷酸、和聚氧化亚烃(包括聚羟体(poloxamers)和聚羟胺体(poloxamine))，以及由Pilgrim在US-A-5160725和WO-94/21240中、由Nycomed在PCT/GB94/02097中、由Brscco在US-A-5464696中和由Illum在US-A-4904479中提出的其它物质。

用这种方式涂布的磁性颗粒可用作血池剂(即用于血管成像)或用于淋巴结成像，或它们还可与生物目标试剂缀合并用于目标组织或器官成像。

当作为血池剂给药时，已发现若使用磁性颗粒，血质子的T₁部分降低可大于T₂(或T₂^*)部分降低，因此这些试剂可用作血管成像的正MR试剂。