[发明专利]具有抗病毒活性的2－氨基－5,6－二氯苯并咪唑衍生物

说明书

本发明涉及苯并咪唑衍生物和它们在医疗中的应用，尤其是治疗和预防病毒感染例如疱疹病毒引起的感染。本发明也涉及这些化合物的制备以及包含这些化合物的药用制剂。

在DNA病毒中，疱疹病毒群是人类中非常普通的病毒性疾病的来源。该病毒群包括疱疹单纯性病毒1型和2型(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)和人类疱疹病毒7型(HHV-7)。HSV-1和HSV-2是一些人类最普遍的感染源。大多数这些病毒能够存在于宿主的神经细胞中；一旦感染，个体处于复发临床感染表现状态的危险中，该表现可能在体质上和心理上是令人苦恼的。

同其它疱疹病毒一样，CMV感染导致一种病毒与宿主终生的联系。在怀孕期间来自母亲感染的先天性感染可能产生一些临床效应例如死亡或格罗斯病(小头、肝脾大、黄疸、精神发育不全)，导致的失明的视网膜炎或一些不那么严重的形式，不能健康成长，以及易受胸部和耳部感染。在免疫力受损，例如由于恶性肿瘤、在器官移植手术中使用免疫抑制药物处理或感染了人类免疫缺陷病毒的病人中。CMV感染可以导致视网膜炎、肺炎、胃肠道紊乱和神经疾病。现在已经发现，一些下指的取代的苯并咪唑化合物具有抗病毒具体讲抗CMV活性。根据这一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物，其立体异构体或混合物；以及生理上的官能衍生物：其中：R¹代表H、C_1-4烷基和C_3-5环烷基；R²代表H、C_1-4烷基；或R¹和R²与氮一起形成一个4或5元的杂环；R³代表BR⁴或R⁴,其中B代表一个桥基-C(O)NH-、-C(O)NC_1-4烷基或-C(O)O-；R⁴代表H、C_1-4烷基、C_2-6链烯基或卤素(优选为氟)；以及每个n独立选自0、1或2的整数(优选为0或1)。

优选的式(Ⅰ)化合物包括化合物，其中：R¹代表H、C_1-4烷基和C_3-5环烷基；R²代表H、C_1-4烷基；或R¹和R²与氮一起形成一个4或5元的杂环；R³代表I、Cl、Br、F、CH₃或H；n为一个0、1或2的整数。优选的式(Ⅰ)化合物包括：(a)其中R¹为环丙基和R²为H的化合物；(b)其中R¹或R²为H,而另一个为异丙基的化合物；(c)其中R¹或R²为H，而另一个为叔丁基的化合物；(d)其中R¹和R²与氮一起形成一个氮杂环丁烯基(azetidenyl)的化合物；(e)其中R³为F和n为0或1的化合物；(f)其中R³为C_1-4烷基或C_2-6链烯基和n为0或1的化合物。

可以接受式(Ⅰ)化合物可以以立体异构体(α和β)和其混合物形式存在。

优选的式(Ⅰ)化合物的立体异构体为1α、2α、4β异构体(或相当地1β、2β、4α异构体)和1α、2β、4α(或相当地1β、2α、4β异构体)。优选的式(Ⅰ)化合物为：

(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；

(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(氮杂环丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；

(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(叔丁基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；

(1α,2α,4β)-4-[5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；

(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；

(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；