[发明专利]1,4,7,10－四氮杂环十二烷和其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷(环烯)和其衍生物的方法。

1，4，7，10-四氮杂环十二烷(环烯)具有广泛的用途，其不仅作为大环配位体，还可以作为制备含不同金属的药用配合物的离析物，例如钆布醇(INN)、钆贝酯(INN)或钆特醇(INN)。

一般，在多步合成反应中通过二个直链前体的环化缩合反应来制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷(J.Chem.Rev.1989，929；《大环配位体配合物化学》(The Chemistry ofMacrocyclic Ligand Complexes)，剑桥大学出版社，英国剑桥，1989)。

这种方法的缺陷是工艺步骤多、总产率低以及在合成期间有大量无机盐废渣沉淀。

一种原理上似乎简单的制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法是N取代的吖丙啶的环四聚合反应。在该文献中，描述了该反应的不同实施方案。对此，首先由苄基乙醇胺制备相应的N取代的吖丙啶，并且进行分离。接着在质子酸例如对-TsOH(《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic.Chem.)1968，305)或路易斯酸如三烷基铝(美国专利3,828,023)或BF3-醚合物(Tetrahedron Lettrs，1970，1367)的存在下，环四聚合吖丙啶，其产率是较低的。虽然该方法仅仅用于小规模(小于5克)制备，但是在第一次公开后16年来现有技术中仍然采用该方法(WO95/31444)。

所有迄今为止描述的环四聚合反应需要使用纯的、已知具有强烈的致突变和致癌作用的吖丙啶(Roth，Giftliste，VCH Weinheim)。从这点出发，吖丙啶的环四聚合反应(似乎是制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷最简单的方法)在工业规模上实际是不能使用的。因此，人们越来越有兴趣来寻找一种工业上适用的、环境负荷小和尽可能无危险的制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法。

因此，本发明的目的是提供一种在工业规模上制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷的实用方法，该方法能够克服上述缺陷，特别是避免致突变和致癌的吖丙啶中间步骤对人体的危害。

根据本发明的一个方面，其提供一种制备烷基取代的或未取代的环烯衍生物的方法，该方法是通过烷基取代的或未取代的苄基吖丙啶衍生物的环四聚合反应进行的，其特征在于，通过烷基取代的或未取代的苄基乙醇胺衍生物与硫酸的反应，并接着通过相应硫酸酯与含水碱液的反应就地制备苄基吖丙啶衍生物，无需分离苄基吖丙啶衍生物，通过加入0.25-0.35摩尔强酸/摩尔苄基吖丙啶衍生物于60-78℃下将苄基吖丙啶衍生物四聚合为四苄基环烯衍生物，接着通过催化氢化除去苄基基团。

根据本发明的另一个方面，其提供一种制备烷基取代的或未取代的四苄基环烯衍生物的方法，该方法是通过烷基取代的或未取代的苄基吖丙啶衍生物的环四聚合反应进行的，其特征在于，通过苄基乙醇胺衍生物与硫酸的反应，并接着通过相应硫酸酯与含水碱液反应就地制备苄基吖丙啶衍生物，无需分离苄基吖丙啶衍生物，通过加入0.25-0.35摩尔强酸/摩尔苄基吖丙啶衍生物于60-78℃下将苄基吖丙啶衍生物四聚合为四苄基环烯衍生物。

在本发明的范围中，术语环烯衍生物不但包括1，4，7，10-四氮杂环十二烷，还包括这样的衍生物，即在这种衍生物中亚乙基桥具有烷基取代基。所以，术语环烯衍生物例如还涉及化合物[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四乙基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。

类似地，在本发明的范围中术语四苄基环烯衍生物不仅应该包括1，4，7，10-四苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，而且包括这样的衍生物，即在该衍生物中亚乙基桥具有烷基取代基。在本发明的范围中术语苄基吖丙啶衍生物不但包括苄基吖丙啶，还包括这样的衍生物，即在该衍生物中吖丙啶环具有烷基取代基。所以，术语苄基吖丙啶衍生物例如还包括化合物(S)-1-苄基-2-甲基-吖丙啶和(S)-1-苄基-2-乙基-吖丙啶。

因此，本发明涉及通过四聚合相应离析物制备取代或未取代的1，4，7，10-四氮杂环十二烷衍生物的方法。本发明优选涉及1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备。