[发明专利]dl－α－生育酚或乙酸dl－α－生育酚酯的制备

说明书

本发明涉及通过酸催化2,3,5-三甲基氢醌(THM)和植醇反应，以及如果合适的话随后与乙酐进行酯化反应制备dl-α-生育酚(维生素E)或乙酸dl-α-生育酚酯的改进方法。

在各种酸催化剂存在下，在低极性溶剂中在升高的温度下使THM和植醇(例如异植醇(IP))反应制备维生素E的方法是已知的。

根据化学文摘(C.A.),84(1976)59792和C.A.,85(1976)46898，上述反应可以在SiO₂/Al₂O₃存在下用酸进行。

根据C.A.73(1970)77483,C.A.80(1974)3385,C.A.80(1974)3386,C.A.73(1970)98799和DE-A2208795，反应也可以在与酸结合的ZnCl₂存在下进行，其中的酸如氢卤酸，特别是HCl，三氟乙酸或乙酸。

根据DE-A-2208795，还可以使用摩尔比为1∶3-1∶1的ZnCl₂与NaHSO₄，硫酸或对甲苯磺酸的混合物。

根据C.A.84(1976)74471，反应可以在作为催化剂的SiO₂与Al₂O₃混合物(87∶13)存在下在全氯乙烯中进行。

根据US 3 459 773，维生素E的制备如下：在惰性溶剂中，利用磺酸型大网状阳离子交换树脂使植醇或异植醇与TMH反应。

所有这些已知方法的共同之处在于，工业规模生产时所制得的维生素E的纯度不能满足要求。

为解决这一难题，DE 27 43 920中教导了在下列物质存在下进行上述反应：二氧化硅/氧化铝或硅胶与氯化锌混合物以及强酸如浓HCl、H₂SO₄、H₃PO₄或对甲苯磺酸。

与上述许多已知方法一样，该方法的缺点是存在腐蚀问题，而且废水也被锌离子污染。

为解决废水问题，DE-A 4208477中教导了在原硼酸与草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物存在下进行上述反应。在此方法中(该方法本身是非常优越的)，推荐的反应溶剂为烷基芳族化合物如甲苯或二甲苯，或者为酮如二乙酮或甲基异丙基酮。

这一方法的缺点在于，非极性非质子传递溶剂如石油馏分，庚烷，甲苯和二甲苯对无机酸和TMH只有很低的溶解力。因此，在分离维生素E之前进行后处理时必需向反应混合物中加入例如甲醇，用于溶解极性较低相中的过量TMH和催化酸。

如果使用最常用的酮，当在大气压范围内操作时其沸腾温度限制为大约100℃。在这些温度下，反应的发生不够迅速，从而不可能以有利的方式连续进行此方法。

此外，最近公开的EP 694 541 A1中公开了通过酸催化缩合TMH与植醇制备α-生育酚的方法。在所公开的大量溶剂和溶剂混合物中，适宜的溶剂为碳酸酯如碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，碳酸二异丙酯，碳酸亚乙酯和碳酸1,2-亚丙酯。除采用大量氯化锌作为催化剂造成该方法在工业上不经济这一事实以外，按照其中所述方式(参见实施例17和18)在使用5-元环状碳酸酯时，不能再现所述结果。与二烷基碳酸酯不同，维生素E不溶于5-元环状碳酸酯(如碳酸1,2-亚丙酯)中，结果在反应后用水洗涤反应混合物时，意外地发现所形成的维生素E几乎完全处于上水相中，而不是在包含碳酸1,2-亚丙酯的下相中。开链碳酸酯和5-元环状碳酸酯在它们的其它溶解性能方面也有显著差异。例如，二烷基碳酸酯与烃(如己烷)完全混溶，而5-元环状碳酸酯则与烃(如己烷)实际上不混溶。

本发明的目的是通过克服现有技术缺点来改进酸催化THM与植醇或异植醇反应制备dl-α-生育酚的方法，即特别是寻找这类溶剂，它们能使反应以良好收率发生，并能使反应迅速发生以致该方法能够连续不断地进行，同时后处理也变得十分简单。如果反应能够非常迅速地发生、如果反应产物能够很容易从反应混合物中提取出、以及如果仍包含有未反应原料和催化剂的溶剂可以通过简单方式返回到方法中，则容易的后处理和连续法是有可能的。

本发明的另一目的是寻找一类溶剂，它们除能使连续法变为可能之外，还允许使用能提供良好收率且无腐蚀作用或不会严重污染废水的酸催化剂。

我们现已发现，本发明的这些目的通过5-元环状碳酸酯和5-元环状内酯实现，它们为TMH与IP反应的特别合适溶剂，而且令人惊奇的是，它们在适宜的反应条件下还特别稳定。