[发明专利]胃肠内释药体系

说明书

发明领域

本发明涉及一种释药体系，该体系能够将肠用药物释放到肠胃道特定部位。

发明背景

将药物组合物释放到胃肠道内特定部位以治疗多种疾病的方法极其重要。仅作用于胃肠道内特定区域的靶向药物使疾病局部治疗成为可能，并且避免药物全身性副作用或直接给药造成的不便和不适。此外，仅在胃肠道吸收靶位释放药物的需求也日益增加。这种特定释药方式能够提高药效并减小最低有效剂量。

经小肠淋巴系统吸收的药物应在小肠内释放(Ritchel,E.A.，临床药理试验方法的发现13(5):313-336(1991))。大分子物质例如肽由派伊尔淋巴集结吸收到淋巴系统内，该淋巴集结均匀地分布在整个小肠的各节内。由于派伊尔淋巴集结在未成年个体中占有很高的比例，并且具有随年龄增长而减少的特征(Cornes,J.，内脏6:230(1965))，因此该淋巴集结可作为药物吸收靶位直至中年。以小肠某节内的派伊尔淋巴集结作为药物作用靶位的方法可防止药物产生损伤性副作用。

小肠淋巴液是药物吸收途径，而释药体系的设计应以此为据。(Norimoto等人，国际药理学杂志。14:149-157(1983))。

结肠内吸收药物同样应在结肠内释放，例如甾类化合物、黄嘌呤及其他药物。这样能够提高药效并减少最低有效剂量(Godbillon.J.等人，英国临床药理学杂志19:113S(1985)；Antonin,K.等人，英国临床药理学杂志19:137S(1985)；Fara,J,W.，第三界国际药物吸收研讨会，Edinburgh(1988))。心得安、氧烯洛尔、美托洛尔、噻吗心安和贝那普利主要在空肠内吸收，而甲氰咪胍、速尿、双氢氯噻嗪和羟氨苄青霉素主要在十二指肠内吸收。Rubinstein.A.，生物药物配置(Biopharm.DrugDispos.)11:465-475(1990)上发表的文章可作为上述内容的综述性参考文献。

使活性药物仅作用于胃、小肠和结肠局部疾病的靶向治疗是另一个在食道内定位释放药物的目的。

研究小肠靶向药物和结肠靶向药物的目的是为避免胃内酸性条件和胃酶对药物造成的破坏作用。另一目的也是为避免胃受到局部刺激。

最后，开发胃内靶向药物也是必需的。

然而，设计仅作用于食道内选定部位的靶向药物是十分复杂的工作。

当研究在食道靶位释放药物时一定要考虑多种因素的影响。食道各节都具有截然不同的性质，这些不同的特性可能会妨碍或促进药物通透(肠)膜。下列是应予以考虑的影响因素：1．解剖学特性-表面区域、上皮、存在的粘液细胞、静脉血流、淋巴液；2．生理学特性-吸收途径、pH、随机性和转运时间、酶；3．生化特性-内分泌、pH、肠内悬浮物、酶；4．机械特性-粘液和水的覆盖层及其更新速率；5．免疫学特性-上皮面的抗原性刺激；

本领域现有的药物控释体系中，药物穿过肠胃道时以扩散和浸蚀方式进行释放。当到达靶位时大部分药物业已流失，仅余下少量供局部释放的药物，或者是经过非释药部位时的药量过高。

常规胃内靶向药物的技术是基于口服的缓释和控释药物的持续时间随药物在胃肠内转运时间而变化，该胃肠内转运时间主要取决于胃排空速率。延长药物在胃内保留时间的方法包括：加入脂肪酸以减缓生理性胃排空(Groning R.等人，药物开发工业制药(Drug Dev.Ind.Pharm),ID-527-39(1984))和利用生物粘合聚合物(Smart,J.D.，等人，药物药理学杂志36:195(1984))。

另一胃内靶向药物体系是可防止胃排空的流体平衡体系。该体系的作用原理是使胶囊或片剂具有低于胃液的堆积密度。由此，该类制剂悬浮并停留在胃内。这类剂型通常包含20-75％的一种或多种氢化胶体(hydrocolloid)(例如，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)(Sheth,P.R.,药物开发工业制药(Drug Dev.Ind.Pharm.)10:313-39(1983)；Chien.Y.W.，药物开发工业制药9:1291-330(1983)；Desai,S.&Bolton,S.，药物研究(Pharm.Res.)10:1321-5(1993))。

Banakar(美国药学27:39-48(1987))公开了胃充气释药体系。该体系包含一个或数个在体温下能够容纳气体的展开气室(例如，气化液体或可生成气体的固体，例如碳酸氢钠或碳酸钠)。展开气室含有塑性基质并被包封在明胶内。明胶包衣的溶解将使释药体系充气并使药物扩散。