[发明专利]含促红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂

说明书

本发明涉及含促红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂。该制剂特别用于将红细胞生成调节到最佳状态来治疗某些疾病，而这些治疗的目的是要刺激红细胞的生成。

本发明的主题是药物联合制剂，其含250-20000U促红细胞生成素制剂和相当于1-40mg铁离子的生理适合的铁制剂，其中促红细胞生成素制剂和铁制剂可以以独立的给药形式存在或以均一给药形式存在。

已知贫血，特别是血液透析患者因输血引起的贫血，可以用重组促红细胞生成素(rhEPO)治疗。慢性疾病中的贫血是世界范围内发生率第二位的贫血形式。

新红细胞生成的降低是贫血中的显著现象，它们由骨髓中红细胞生成的降低或铁再利用障碍引起。当新红细胞的形成每天降低1％时，1-3周后才能诊断出贫血。正常红细胞生成每天需要的铁是25mg。其中只有约1mg来自食物，大部分一般通过对衰老红细胞降解后产生的血红蛋白铁的再利用得以满足。在慢性疾病中由网状细胞释放的铁大大降低。该铁保留在网状内皮组织中并不再提供给红细胞生成。因此，也可称之为“内部铁缺乏”，其中正常的补充机制引发的不够完全。对于贫血来说，红细胞生成过程中网状细胞减少和增生的缺乏一般需要进行补偿。另外，促红细胞生成素分泌或其活性的降低也是致病因素。例如，铁代谢中的显著变化为在转铁蛋白形成中补偿性增加的缺乏。因此，发生的疾病是缺乏由铁贮库(在网状内皮细胞中)向血浆(并因此进入红细胞系)中释放铁，结果未引发其正常的补偿机制。重组促红细胞生成素的给药在临床上用来显著增加红细胞数。

在临床化学中，通过测定血清铁蛋白的浓度来诊断贫血和铁代谢的障碍。如果慢性疾病中除贫血外还确实发生了铁不足，则铁蛋白不增加(一般保持在90-95ng/ml)以下。如果同时存在感染、炎症或恶性疾病的临床迹象，则此值表明伴发慢性疾病的铁缺乏和贫血并发症。因为在这些疾病中，血清铁蛋白还可以在某种意义上以急性期蛋白的形式反应，所以红细胞铁蛋白可更好地用来诊断。

人体铁总量为男性约3.5g而女性2.5g。铁的代谢活跃并存在于贮库中。在男性的活性贮库中，平均2100mg存在于血红蛋白中，200mg存在于肌蛋白中，150mg在组织的酶中(血红素和非血红素)而3mg在铁转运库中。铁以铁蛋白(700mg)和血铁黄素的形式贮存在组织中的细胞内。

铁的生物利用度可被病理生理因素干扰导致体内铁吸收的降低。每天由食物提供的约10mg中，成人只吸收约1mg。在铁缺乏时，吸收增加，但如果没有提供额外的铁，则很少超过5-6mg。铁吸收的确切机制尚未阐明。在此调节中小肠的粘膜细胞扮演了决定性角色。对粘膜的最重要的信号似乎是体内总的铁含量。已表明血清铁蛋白浓度与吸收的铁量成反比。

由小肠粘膜细胞将铁转运给铁蛋白。此铁转运蛋白具有两个铁结合位点。它在肝脏合成。因此，其一种机理为由细胞(如小肠粘膜细胞、巨噬细胞)吸收铁并转运到红细胞、胎盘细胞或肝细胞的特异性膜受体上。该铁蛋白-离子-受体复合物通过胞吞作用到达红细胞前体细胞的内部，其中该铁到线粒体上。在此由铁和原卟啉形成血红素。

红细胞生成不需要的铁被转铁蛋白转运至两种类型的贮库中。铁蛋白是最重要的贮存。这是蛋白质的异种族系，它包围着铁核。它是水溶性的并代表了肝脏(肝细胞)、骨髓、脾(巨噬细胞)、红细胞和血清(约100ng/ml)中的活性贮存形式。组织铁蛋白库非常易变并当需要铁时可快速提供。循环中的血清铁蛋白来自网状内皮系统，且其循环浓度与总的体内铁相当(每ng/ml相应于8mg铁贮存)。

对于血液透析患者，已意识到接受rhEPO治疗的患者需要铁。一般来说，因为EPO只在体内相应的铁贮存充分满足时才能发挥最佳的作用，故此对这些患者通常附加铁治疗。至今通常使用高剂量的铁制剂来尽量满足铁贮存。但是，铁制剂的过量也可导致患者发生不需要的副作用。特别是铁制剂的静脉内给药，由于铁离子的极度毒性，因而其不是生理上安全的。对患者通常要警告某些铁制剂的使用会带来未知的过敏反应，如哮喘。通过确定转铁蛋白的饱和性可评价对铁贮库的满足程度(M.Wick，W.Pingerra，P.Lehmann，“Eisen-stoffwechsel，Diagnose und Therapie der Anamien”，5-14，38-55，65-80，94-98页；第三版，1996年9月，Springer publishers Wien，NewYork)，其中转铁蛋白饱和性表示铁由该贮库向骨髓的流动，而血清铁蛋白值是贮存铁的衡量尺度。