[发明专利]环肽衍生物

说明书

本发明涉及式I化合物和其盐：

               环-(Arg-X-Asp-R¹)  I其中X是Gly、Ala或NH-NH-CO，这里上述氨基酸也可以是氨基酸衍生物，并且这些氨基酸残基以肽方式通过α-氨基和α-羧基相互连接起来，R¹是式II的基团R²、R³、R⁴在各种情况下均相互独立地是H、A、Ar、R⁵-Ar、Het或R⁵-Het，A是具有1至6个碳原子的烷基，Ar是未取代的或被R⁷、R⁸或R⁹单、二或三取代的苯基或未取代的萘基，R⁵是具有1至6个碳原子的亚烷基，R⁶、R^6’在各种情况下相互独立地是H、A、苄基或苯基，R⁷、R⁸、R⁹在各种情况下相互独立地是R⁶、OR⁶、Hal、NO₂、NR⁶R^6’、NHCOR⁶、CN、NHSO₂R⁶、COOR⁶或COR⁶，Hal是F、Cl、Br或I，和Het是含有1至4个N、O和/或S原子的单核或双核杂环，该杂环是未取代的，或可以被一个、两个或三个Hal、A、NR⁶R^6’、CN或NO₂取代。其中，该化合物不仅包括旋光性氨基酸和氨基酸衍生物，而且还包括D和L构型。

在例如DE43 10 643或EP 0 683 173中公开了类似的环肽化合物。

本发明的目的是发现具有有利特性的新化合物，尤其是那些可以用于制备药物的化合物。

现已发现，式I化合物及其盐在好的耐受性下具有非常有用的药理学特性。特别是，它们可以作为整联蛋白抑制剂，其中尤其对α_v、β₃或β₅-整联蛋白受体与其配体的相互反应具有抑制作用，例如，血纤蛋白原与β₃-整联蛋白受体之间的结合。这些化合物对整联蛋白α_vβ₁、α_vβ₃、α_vβ₅、α_IIb β₃以及α_vβ₆和α_vβ₈具有特别的活性。这种活性作用可以按照例如J.W.Smith等人在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)265，12267-12271(1990)中描述的方法来证明。

P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在《科学》(Science)264 569-71(1994)中报导了有关依赖血管整联蛋白与胞外基质蛋白间相互反应的血管生成的研究。

P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Kilier和D.A.Cheresh在《细胞》(Cell)79，1157-64(1994)中描述了利用环肽来抑制这类相互反应并促使生血管性血管发生凋亡(编程性细胞死亡)的可能性。

能够阻断整联蛋白受体与其配体之间的相互作用，例如血纤蛋白原与血纤蛋白受体(糖蛋白，IIb/IIIa)的相互作用的式I化合物可以作为GPIIb/IIIa拮抗剂来预防因肿瘤转移而造成的肿瘤细胞扩散，这点可以通过如下观察来证明：

肿瘤细胞从局部性肿瘤扩散到血管系统中是肿瘤细胞与血液的血小板相互作用，结果导致形成微凝聚体(微凝血物)来进行的。微凝聚体中的保护作用使肿瘤细胞被屏蔽起来，并且这种肿瘤细胞不被免疫系统细胞识别。微凝聚体沉淀于血管壁上，易使肿瘤细胞进一步穿透到组织中。由于血纤蛋白原结合到血纤蛋白原受体上从而促成在血液中已活化血小板上形成微凝血物，所以GPIIa/IIIb拮抗剂可作为有效的肿瘤转移抑制剂。