[发明专利]含有环孢菌素的软胶囊制剂

说明书

本发明涉及一种含有环孢菌素作活性成分的软胶囊制剂。更具体地说，本发明涉及含环孢菌素作为活性成份；碳酸亚丙基酯或聚乙二醇或其混合物作助表面活性剂；选自脂肪酸和伯醇的酯化化合物，中等链长的脂肪酸三甘油酯和脂肪酸单甘油酯的一个或两或多个的混合物作为油性成份；和HLB值8-17(亲水-亲油平衡)表面活性剂的软胶囊制剂。

环孢菌素是一种由11个氨基酸组成的特殊大分子(分子量为1202.64)的环肽化合物，它有广谱的有用药理活性，特别是免疫抑制活性和抗炎活性。所以环孢菌素已经用于抑制由组织和器官移植所引起的活体内固有的免疫反应，例如心脏、肺、肝、肾、胰脏、骨髓、皮肤和角膜的移植。另外，环孢菌素还可用于抑制血液疾病如贫血、各种自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、自发性吸收障碍症状等和炎性疾病如关节炎、风湿病等。环孢菌素也用于治疗原虫病如疟疾、血吸虫病等，而且，近年来还有时用于癌症化疗中。

环孢菌素是高亲脂和疏水的。所以，只有少量环孢菌素溶于水，但可以完全溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等。由于它的有限水溶性，因此环孢菌素的口服生物利用度是很低的并很大程度上受每个个体患者的状况影响。因此，保持有效的治疗浓度是非常困难的。而且，环孢菌素具有显著的副作用如肾中毒性。这样，很难将其配制成一种口服制剂。所以，经过许多广泛的研究发现了适合于有效口服环孢菌素的一种制剂，该制剂能够提供一个适当的均匀剂量和合适的生物利用度。

在现有技术中，通常是把适合于口服少量水溶性环孢菌素的制剂配制成一种乳浊液形式，即把环孢菌素与表面活性剂、一种油和一种表面活性助剂混合在一起。例如，在1983年6月14号所公布的美国专利US4,388,307中公开了乙醇作表面活性助剂、橄榄油作植物油以及一种天然植物油的三甘油酯和一种聚烷烯多醇的一种反式酯化产物作为表面活性剂的环孢菌素液体制剂。但是，所得到的液体制剂是以一种含水稀释液形式给药的，而这种水稀释液很难使患者适应它的给药并很难提供一种均匀的口服剂量。

为了减少口服前用水稀释该环孢菌素的液体组合物的不方便，现已把液体组合物的乳化浓缩物配制成一种软胶囊制剂，该软胶囊现在可以Sandimmun^R(商标)从商业上获得。在制剂中，该环孢菌素软胶囊中包括了大量乙醇作表面活性助剂以溶解环孢菌素。但是，因为乙醇能渗出胶囊的明胶壳甚至在常温下挥发，所以在储藏过程中软胶囊中的内容物的组成比发生严重变化。下降的乙醇含量造成环孢菌素的结晶和在环孢菌素生物利用度上的显著差异。贮存期间活性成份生物利用度的变化使得决定能够提供所需治疗作用的环孢菌素的剂量变得困难。

为了防止在储存和分装过程中乙醇从软胶囊制剂中挥发，把该软胶囊制剂用一种特殊的包装物质如铝-铝泡包装进行包裹。但是，尽管特殊包装(这本身增加了制剂价格)，但仍存在软囊组份及环孢菌素生物利用度上的很大变化。

目前许多研究者试图开发一种这样的环孢菌素制剂，该制剂在储藏期间具有稳定性并且还能保证在生物利用度和个体目标之间的差异方面几乎不变，这样就能够均匀保持了环孢菌素的生物作用。为这种目的开发的一种制剂已公开于韩国未审公开专利申请93-113中。这种制剂可以在商业上获得，商标为Sandimmun Neoral^R。但是，因为该制剂也使用了乙醇作表面活性助剂，所以也有类似前面含有乙醇制剂的一些缺点，即，储藏稳定性差，和乙醇含量随时间会变化而引起环孢菌素的沉淀并降低了环孢菌素的生物利用度。

所以，本发明人研究了许多各种表面活性剂、油性组分和表面活性助剂的组合而发现比先有技术的环孢菌素制剂稳定的并能提供更高生物利用度和在个体目标之间的血药浓度更低差异的环孢菌素组合物。结果，我们已经证实由以下所定义的环孢菌素组合物能够满足上述要求，从而完成了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种适合于配制成软胶囊的组合物，它含有环孢菌素作活性成分；聚乙二醇或碳酸1，2-亚丙基酯及其混合物作表面活性助剂；如下所定义的油性组分；和表面活性剂。

本发明再一个目的是提供一种软胶囊制剂，它包括一种组合物，该组合物含有环孢菌素作活性组分的组合物；聚乙二醇或碳酸1，2-亚丙基酯及其混合物作表面活性助剂；选自脂肪酸和伯醇的酯化化合物、中长链的脂肪酸三甘油酯和脂肪酸单甘油酯的一个或两个或多个混合物作油性组分；和一种具有8到17的HLB(亲水亲脂平衡)的表面活性剂。