[发明专利]适合于非肠道给药的稳定的类胡萝卜素乳剂

说明书

本发明涉及一种水包油型的类胡萝卜素乳剂，即该乳剂包括一种含有分散的类胡萝卜素的油相，其中的类胡萝卜素浓度高于它在室温时的饱和浓度，此外还涉及一种制备该乳剂的方法。

类胡萝卜素具有抗氧化的作用并且也是极好的氧自由基清除剂。在光合作用的体系中大自然就利用了类胡萝卜素的这种保护作用。这样，在绿色植物中叶绿素就与β-胡萝卜素相联系，用β-胡萝卜素防止对光合作用体系的氧化性破坏。

在较高级的有机体(如人)中，代谢过程中同样也产生氧自由基，现已发现这些氧自由基可以引起或加速某性疾病(如关节炎，癌)。

类胡萝卜素特别是β-胡萝卜素，存在于象疏菜或莴苣这样的植物类食物中并且随食物被人体所摄入。

但是，另一方面，我们知道一般低溶解度的类胡萝卜素能被人体吸收的部分是很少的。例如，人体从生胡萝卜中只能吸取极少的β-胡萝卜素。不匀衡的饮食习惯也造成某些人只从食物中吸取极少量类胡萝卜素。

因为这些原因，开发一种适合于注射并使得快速增加体内的类胡萝卜素浓度成为可能的类胡萝卜素制剂是非常有益的。在这方面大家已知的主要困难就是多数类胡萝卜素的溶解性极差，它们完全不溶于水并且在脂肪和油中也只有有限的溶解度。

对注射液来说，在油或油溶性物质中使用分子分散体的类胡萝卜素溶液也存在着问题，并且由于有脂肪栓塞的危险完全不适合向血液中直接给药。

把低溶解度的类胡萝卜素转化成一种适合于注射的形式有几种可能性。例如使用增溶剂在含水体系中形成含有β-胡萝卜素的胶粒或制备β-胡萝卜素乳剂，在制备β-胡萝卜素乳剂方面，由于β-胡萝卜素的低油溶性，至今一般也还不能获得高浓度的β-胡萝卜素。当然一般必需确保所有组分都是生理上完全耐受的。

为此目的，EP-B-055817和EP-A-0479066描述了含有非离子型乳化剂特别是乙氧基化脂肪酸型的类胡萝卜素增溶物的制备方法。尽管这些胶粒溶液理论上适合于注射，但是使用乙氧基化脂肪酸会导致严重的不耐受反应(过敏性休克)。

DE2236899和DE2254105描述了含有高达4％类胡萝卜素(胭脂树橙，藏花酸，叶黄酸或玉米黄质)的类胡萝卜素乳剂。制备该乳剂所必需的是用三(羟甲基)氨基甲烷和C9-C20-脂肪酸化合物作乳化剂，并且用高浓度的亲水有机溶剂或另一种乳化剂作稀释剂。在所述的浓度下对这些添加剂的耐受性极差并且不能对人体进行非肠道给药。

日本专利04026670描述了一种维生素制剂，它包括一种类胡萝卜素作稳定剂。在该制剂中类胡萝卜素的浓度仅局限于在所用油溶性物质(植物油类，烃类，石蜡)中的饱和溶解度。

P.Grolier,V.Azais-Braesco,L.Zelmire和H.Fessi在Biochimica et Biophysica Acta IIII(1992)135-138中描述了由β-胡萝卜素或玉米黄质、豆油(10％)、大豆卵磷脂(1.2％)、甘油(2.5％)和水组成的一种类胡萝卜素脂肪乳剂。作者指出一个无法克服的障碍就是该类胡萝卜素的低油溶性。尽管β-胡萝卜素在油中的最初浓度是0.12％，但制备完成后浓度就降低到0.0037％以下。这就是说在制备过程中β-胡萝卜素沉淀或分解了。因为玉米黄质的油溶性更低，所以不可能制备任何含有玉米黄质的脂肪乳剂。

在动物饲料领域和各种专利(EP100459,JP58162517)中已知含有维生素A、D和E的乳剂，由于这些维生素具有良好的油溶性，所以理论上可将它们掺入乳剂中。这时的困难在于生产稳定的制剂，特别是当使用非肠道给药耐受的乳化剂并去掉象甘油、丙二醇或聚乙二醇这类高浓度的助溶剂时。

从理论上讲脂肪乳剂形成一种热力学上对变化非常敏感的不稳定的体系。甚至活性成分或辅助剂性质和用量的微小变化都会造成整个体系的不稳定(J.Pharm.Sci.82(1993)1069-78)。这是非常关键的重要之处，因为用于非肠道给药的脂肪乳剂必须满足不危害病人生命的特殊要求。这方面最重要的就是颗粒大小(大于1μm的颗粒可导致脂肪拴塞)、全身和局部的耐受性和溶血活性。由于耐受性的原因，非肠道给药的脂肪乳剂必须具有近似于血液的渗透性，约300mosmol。如果渗透性较低，那么在给药时血细胞就会破裂，如果渗透性较高，那么血细胞会失去水分而收缩，这两种情况都会造成伤害。这种情况也不允许给人体中非肠道使用已知用于口服给药和含有大量多元醇(如甘油)的乳剂。