[发明专利]抗人gp39的人源化抗体,含有该抗体的组合物及其治疗用途

说明书

发明领域

本发明得到NIH授权号I期SBIR，项目号1R3926-01的部分基金支持。

本发明涉及特异于人gp39的人源化抗体，编码该抗体的DNA，其制备方法，含有该抗体的药物组合物，以及这种人源化抗体作为治疗剂的用途。这些抗体在治疗自身免疫疾病方面具有特殊的应用，所述疾病包括例如类风湿性关节炎，多发性硬化，糖尿病，和系统性红斑狼疮以及非自身免疫疾病，例如移植物抗宿主疾病和防止移植物排斥。发明背景

免疫系统对外来抗原能产生两种类型抗原特异性应答。细胞介导的免疫性是用来指T淋巴细胞介导的免疫系统的效应子功能的术语。体液免疫性是用来指B淋巴细胞产生抗原特异性抗体的术语。长期以来认为抗大多数抗原的体液免疫性的进程不仅需要产生抗体的B淋巴细胞，而且涉及辅助T淋巴细胞(下文称作Th)。(Mitchison，《欧洲免疫学杂志》(Eur.J.Immunol.)，1：18-25(1971)；Claman和Chaperon，《移植物评论》(Transplant Rev.)1：92-70：2624-2629(1973)；Raff等，《自然》(Nature)226：1257-1260(1970))。在对依赖于胸腺抗原(下文称TD)的刺激的应答中Th提供某些信号，或“辅助”。一些B淋巴细胞辅助由Th细胞释放的可溶性分子(例如淋巴因子例如IL-4和IL-5)介导的同时，B细胞的激活也需要B细胞和Th细胞之间依赖于接触的相互作用。(Hirohata等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)140：3736-3744(1988)；Bartlett等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，143：1745-1765(1989))。这表明B细胞激活涉及B细胞和Th细胞上细胞表面分子之间的专性相互作用。对于激活的T细胞的分离的血浆膜能提供B细胞激活所必需的辅助功能这一发现进一步支持了这样一种相互作用。(Brian，《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，85：564-568(1988)；Hodgkin等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，145：2025-2034(1990)；Noelle等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，146：1118-1124(1991))。

进一步得知在称为“T细胞辅助功能”的依赖于接触的过程中，CD4+T细胞指导B淋巴细胞的激活和分化，从而通过调节抗体分子的特异性，分泌和编码同种型功能来调节体液免疫应答。

(Mitchell et al.，J.Exp.Med.，128：821(1968)；Mitchison，免疫学杂志.，1：68(1971)；Whiteetal.，J.Exp.Med.，14：664(1978)；Reinherz et al.，杂志

美国国家科学院院报，74：4061(1979)；Janeway et al.，Immunol.Rev.，101：39(1988)；O′Brien et al.J.Immunol.，141：3335(1988)；Rahemtulla et al.，自然，353：180(1991)；and Grusby et al.，科学，253：1417(1991)).