[发明专利]作为药物的反式阿朴长春蔓宁酸酯衍生物

说明书

本发明涉及新的下式所代表的外消旋的和旋光活性的反式阿朴长春蔓宁酸酯衍生物及其治疗上可接受的盐和含有这些化合物的药物组合物：

其中

R为氢或Z-C=O基团，其中Z代表C_1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂环芳基或14-象牙(洪达木)烯宁基；而

n为2,3或4的整数

此外，本发明还涉及制备上述的化合物和组合物的方法。

本发明的化合物是新的并具有很高价值的生物学活性。在体外条件下，这些化合物表现了显著的抗氧化(脂质过氧化)作用。在活体条件下进行的研究表明，这些化合物具有显著的抗局部缺血和抗遗忘作用。

相应地，本发明涉及一种治疗方法，包括以治疗有效量的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐向接受治疗的患者给药。

在式(Ⅰ)中：

在R的定义中：作为C_1-4烷基的Z可以代表直链或支链的饱和或不饱和基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基等；作为芳基的Z可以是例如苯基；作为芳基烷基，Z可以代表苄基、二苯基甲基等；作为杂环芳基，Z可以是含有相同或不同杂原子(例如氮、氧或硫原子)的5-、6-或7-员环基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、吗啉基等；Z还可以是14-象牙(洪达木)烯宁基。

上述的芳基、芳基烷基、杂环芳基的取代基可以是：卤素，例如氟、氯或溴；C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；以及羟基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基等。

本发明的式(Ⅰ)的化合物的医疗上可接受的盐可以是酸加成盐或季盐。

用作原料物质的式(Ⅱ)的阿朴长春蔓宁酸衍生物可以通过用酸处理英国专利说明书GB2,124,214中所述的一种适当的羟亚氨基八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪衍生物而制得。

从文献中已知有与式(Ⅰ)的化合物结构相关的化合物。在匈牙利专利说明书186,891中描述了具有消炎、抗痉挛、抗帕金森氏病和抗粥样硬化作用的反式阿朴长春蔓宁酸的酯。在匈牙利专利说明书187,733中公开了具有抗缺氧或血管扩张作用的、带有各种侧链的阿朴长春蔓宁酸衍生物。

与上述的文献中已知的物质相反，新的反式阿朴长春蔓宁酸酯衍生物具有显著的抗氧化、抗遗忘和抗局部缺血作用。

中枢神经系统(CNS)正常功能的发挥要求保持血液循环的连续性，因为这确保了大脑组织大量葡萄糖和氧气的适当供应。

由于局部缺血和再灌注，识别功能受到损伤：根据局部缺血的严重程度和持续时间，可逆的和不可逆的损伤都可能发生。神经细胞膜的结构和功能的损伤可能导致神经元的死亡。

由于局部缺血可导致几种病理学过程例如自由基的形成。自由基的形成可导致作为膜的重要成分的不饱和脂肪酸的氧化(脂质过氧化)。这是一种能改变或损伤生物分子的特异性小的细胞破坏过程，因此，细胞、器官或整个有机体的各级功能都可能受到损伤。

自由基反应可能在几种局部缺血诱导的损伤(例如缺血性肠道病、心肌缺血、出血性休克、伴随局部缺血而出现的脑血管功能紊乱、缺血性肝脏损伤、肾缺血等)的致病机理中起着因果关系的作用。

由于抗氧化剂化合物具有抑制脂质过氧化的作用，它们能保证组织在局部缺血条件下不受由自由基诱导的损伤。因此，作为抗局部缺血剂的抗氧化剂可用于上述的疾病治疗。抗氧化剂作用的体外研究试验

通过两种方法对抗氧化剂作用进行了研究

1．对大脑微粒体中NADPH诱导的脂质过氧化的影响

J.M.Braughler等：新的21-氨基类固醇作为依赖于铁的脂质过氧化作用的强有力的抑制剂[J.Biol.Chem.262,10438-10440(1987)]。

T.J.Player和A.A.Horton：大鼠大脑的微粒体部分中酶脂质过氧化作用[J.Neuronchem37,422-426(1981)]。