[发明专利]用于阴道干燥的局部激素疗法的凝胶剂

说明书

本发明涉及局部(基本上是非全身)治疗阴道干燥的药物。

已知有阴道干燥，特别是绝经期妇女阴道干燥的问题：交媾困难，会导致泌尿功能问题的泌尿生殖器的萎缩，以及由于菌丛形成不足产生的感染危险。

本发明的一个目的是提供适合非全身治疗的药物，从而区分于激素经口、经皮肤或阴道内给药的替代的激素疗法。

更具体的是，本发明的药物形式上不同于含高剂量雌激素的阴道给药的替代激素疗法药物，如高剂量的阴道霜剂。

法国专利FR-A-2355510揭示了一种适合阴道给药的凝胶剂，它在其它活性物质中可含有诸如雌二醇的激素药物。这类制剂使激素疗法能通过阴道内给药进行，但这样的情况有这样的优点：阴道给药时的全身通道优于口服给药的，主要是因为阴道给药时没有雌激素的代谢。该文献也揭示了使用低粘度或中等粘度的凝胶，即5000到100000厘泊((克/米·秒)或毫帕(mPa·s))的凝胶以促进活性物质被器官吸收。

相对比的是，本发明旨在提供局部治疗方法，以使直接使用天然的雌激素，特别是17β-雌二醇的全身通道最小或为0，从而避免某些病人产生的继发性全身影响，减轻局部问题。特别是避免子宫内膜增生。

人们已提出了该类型的局部治疗，例如以阴道圆环的形式，所述的阴道圆环含有雌激素，它能通过环的多孔膜扩散，这样能在长时期里持续释放。

但是，通常所有的阴道内用器具，如这类环具有需要有非降解的异体存在于器官内，并需要插入和除去的操作的缺点。此外，它不能使粘膜润滑，因此可能需要使用补充的中性润滑剂(不含活性物质)。

人们也提出了将含有17β-雌二醇的盖仑制剂以阴道片的形式每天给药以用作这类的局部治疗。这类片剂含有包括诸如纤维素聚合物的赋形剂的基质，所述的纤维素聚合物会吸收阴道内残留的潮气以浸润含活性物质的基质，并随后逐渐释放。

但是，由于这类片剂不直接接触被治疗的整个区域，活性物质必须逐渐扩散，因此其剂量必须相对较高才能得到所需的结果，典型的是每片中17β-雌二醇的剂量为25微克(一片相当于一天的剂量)以得到所需的阴道粘膜在细胞学、组织学和临床方面的改善。由于剂量相对较高，在临床研究中某些病人的子宫内膜增生，这表明有17β-雌二醇的全身通道：具体参见C.Fielding等“妇女子宫脱垂阴道手术用雌二醇进行术前治疗的随机双盲试验”Maturitas，1992，15，241-249。

此外，这类片剂不产生粘膜润滑性，在此情况下也必须使用补充的中性润滑剂。

本发明的一个目的是针对上述特定的指征，即治疗阴道干燥，提出用特定盖仑制剂制备的药物，所述的药物能使17β-雌二醇的剂量减低，以避免全身通道，尽管阴道粘膜对雌激素极其敏感，同时该制剂也能确保令人满意的营养的效果。

换言之，本发明涉及开发特定的盖仑制剂，它通过载体和活性物质之间的协同作用使后者增效，从而使17β-雌二醇的剂量与现有技术相比明显减少(该剂量下降的级数低于40％到60％)。

根据本发明，该药物的必要特征在于选自17β-雌二醇及其盐的天然雌激素与生物可降解的亲水的润滑性的和生物粘合的凝胶之间的协同结合，所选择的雌激素含量相当于最多15微克，优选地低于10微克的17β-雌二醇的等同单位剂量，该药物在外阴阴道粘膜中给药。

赋形剂的亲水性能使活性物质在赋形剂和所接触的阴道粘膜之间直接、主动地扩散。生物粘合性(或更精确的是粘膜粘合性)使轻轻流动的凝胶粘附在粘膜上，这样保证了长期滞留。

该长期滞留可使使用频率减少，从而可每天仅使用一次，或使用频率更少(特别是在维持时期)。

凝胶的润滑性有利地利用了其在粘膜中的延长滞留，这样避免了对补充润滑剂的需求。

一些优选的特征在于：

●凝胶的粘度范围为200000厘泊到600000厘泊(g/m·s或mPa/s)；

●雌激素，有利的是微细化的雌二醇在凝胶中以其游离形式或载体化形式存在，具体的是通过在诸如超分子的生物载体的毫微颗粒类型的载体中胶囊化；

●凝胶含有亲水性生物粘合的形成凝胶组份，它选自羧乙烯基酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、黄原胶、瓜耳胶、硅酸铝及其混合物；

●凝胶含有亲水的软化剂组份，它选自甘油、丙二醇、聚氧乙二醇及其混合物；

●凝胶包括羧乙烯酸、甘油、pH调节化合物、防腐剂和水性赋形剂；