[发明专利]生产肽混合物的方法

说明书

本发明涉及一种改进的和工业上有用的生产肽混合物的方法，这种肽混合物具有所需要的性质，具体地说分子量、渗透势、细菌学、和矿物质含量。

这样的混合物非常适于用作或者用于腹膜渗析和胃肠外给药的药剂中，另外也适于其它药物和化妆品方面的应用。

哺乳动物肾的正常功能包括下列活性，如保持不变的以酸为基础的平衡和电解质平衡、从血液中除去过量的液体和身体代谢产生的废物。在患有肾部疾病的个体中，肾的这种功能可降低到正常水平的5％或者更少。当肾脏功能明显降低时，如果想继续维持生命则必需使用人工手段来取代肾脏的这种活性。临床上通过使用渗析来完成这一过程。用于完成这一过程的最普通的方法之一是血液渗析，在这种方法中是使患者的血液通过人工肾脏渗析器。在这种渗析器中，合成的半透膜作为人工肾脏，患者的血液与人工肾脏的一边接触，在渗透膜的另一边有渗析液或渗析物，其组分可以使患者血液中不需要的产物通过扩散作用经此半透膜自然进入体液中。这样，实质上以与肾脏相同的方式清洗了血液，并使血液返回到患者的体内。这种渗析的方法要求渗析器对患者的身体处理几小时，通常是一周几次。尽管这种方法是有效的，但由于明显的原因，这种方法存在很多不便之处。

通过使用以患者自身的腹膜作为所需要的半透膜的技术克服了需要体外处理血液的血液渗析方法的一些缺点。腹膜是膜衬，其中含有大量的血管和毛细管，并且能够充当天然的半透膜。可以通过腹腔壁上的导管将渗析液导入到腹腔中。渗析物合适的滞留时间使其在渗析物和血液之间进行溶质交换。通过在血液和渗析物之间提供合适的渗透梯度除去体液，以便使血液中的水分流出。这样，可以使血液具有正确的以酸为基质的平衡、电解质平衡和体液平衡，不从血液中除去不需要的产物。在完全渗析后可以很容易地通过所说的导管从体腔中除去渗析液。尽管存在不止一种的腹膜渗析，但是称为连续流动的腹膜渗析(CAPD)技术是尤其受欢迎的，这是因为在溶质和体液的交换期间其不需要将患者一直固定在仪器上。唯一需要的静坐期是渗析液流入和流出期间。

对于用于腹膜渗析药剂的组分有特殊的要求。这些要求还根据患者有所变化。当然这些药剂必需无毒。此外，它们必须在分子大小、传导率、盐和矿物质含量方面具有特殊性。

对于达到所需的渗透梯度，目前最普遍接受的药剂是葡萄糖。

葡萄糖的优点是无毒，并且如果其进入血液能够很容易地被代谢掉。然而，使用它的主要问题是渗析物中的葡萄糖很容易被血液吸收。尽管任何物质都有其最终进入血液循环的途径，但葡萄糖通过腹膜十分迅速，以致于在流入2-3小时内，渗透梯度就不存在了。这甚至可以引起逆向的超滤，产生不需要的结果，即在渗析处理结束时渗透物中的水被重新吸收。此外，吸收的葡萄糖的量可以占患者摄入的能量的大部分，可能高达12％-35％。而这一过程对非糖尿病患者没有明显的影响，对葡萄糖耐受能力已经受损的患者其可能是严重的代谢负担。这种增加的负担可导致高血糖和肥胖症(这两种疾病在许多CAPD患者中已经观察到)。糖尿病患者还受到不得不向腹膜渗透物中加入胰岛素(目的是降低由于增加的葡萄糖负担而导致高血糖的危险)的不便和危险。

由于腹膜中蛋白质的非酶催糖基化，包含葡萄糖的渗析液可以降低腹膜的过滤效率。在这方面可以参考James W．Dobbie发表在美国肾脏疾病杂志(Vol．XV，No．2，1990年2月，第97-109页)的文章“腹膜分子生物学和超微结构病理学中的新概念：它们对腹膜渗析的重要性”。

葡萄糖的使用在渗析液的制备方面也存在问题。通常渗析液的消毒是通过加热来完成的，在生理pH值时这种加热将导致葡萄糖焦糖化。为了弥补这一点，通常将渗析液的pH值调节到5．0-5．5。这样低的pH值低于身体的正常pH值可能导致流入时某些患者疼痛，并且可能导致腹膜硬化，这种硬化接下来引起溶质平衡或除去方面的疾病(Schmidt等，国际医药史，141：1265-1266，1980)。