[发明专利]用于局部治疗皮肤细胞增生疾病的核苷酸类似物

说明书

本发明提供了用于局部治疗牛皮癣及由皮肤细胞增生过度造成的其它疾病的制剂。具体地，本发明涉及利用含有核苷类似物、抗增生核苷和DNA链封端的二脱氧核苷的磷酸酯的制剂治疗牛皮癣及其它皮肤疾病。

牛皮癣是人皮肤良性疾病，其特征一般在于斑块被增厚的鳞屑覆盖。该疾病是由未知原因的表皮细胞增生增加引起的。在正常皮肤中，细胞从底层移至上部颗粒层所需的时间大约为五周；而在牛皮癣中，部分由于增生细胞数量的增多以及分裂细胞比例的增加，此时间仅为6至9天(G.Grove,Int.J Dermatol 18:111,1979)。美国人口中大约有2％的人患有牛皮癣，其中大约有3％高加索美国人，大约1％非洲美国人，而很少本土美国人患有此疾病。

与炎症有关的表皮增生是牛皮癣皮肤的特征。感染区域的皮肤活组织检查显示出随核片段保留的角膜肥厚，随着有缺陷角化的增生增加以及慢性炎症浸润。(参见E.A.Bauer,M.Tabas和J.B.Goslen，内科医学课本(Texbook of Internal Medicine),W.N.Kelly(编辑),1989,pp1042-1045)。随着细胞增生增加，感染组织中DNA合成增加，所述感染组织已是用于评估治牛皮癣药的效力测定的基础。

尽管已报道过具有牛皮癣临床和病理组织学特征的稀有灵长类(N.J.Lowe,Drug Dev.Res.13:147-155,1988)，却没有公认的用于牛皮癣的动物模型。因此治疗牛皮癣药物的研究依赖于经受易剥落皮肤的自发突变(fsn)的动物或小鼠菌株中的实验诱导增生(J.P.Sundberg等人，J.Invest.Dermatol 92:414,1989)。用于与表皮增生有关的疾病的另一个小鼠模型是必须脂肪酸缺乏(EFAD)的无毛小鼠。

实验诱导的动物模型还包括无胸腺裸体小鼠，该小鼠具有免疫学缺陷并移植有疾病的人皮肤。

当今的治疗法是由降低细胞迅速增生和减少炎症的尝试组成的。这些治疗法包括局部地、系统地使用活性剂，或者两者，这种治疗法可任意地结合照射。局部治疗包括使用类固醇膏以及在紫外线照射(UVB,290-320nm)之后使用煤焦油软膏。人们已在局部用5-氟尿嘧啶上取得了一些成功，但是这种治疗会引起形成严重的红斑、水肿、大疱以及在治疗区域皮肤溃疡，因此不能很好地被患者接受(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981)。在牛皮癣患者皮肤上曾局部试验过Triazure^TM(6-氮杂尿苷三乙酸酯)，但是没有效果(William Drell，个人通讯(personal commuication),1993年5月)。

包括氨甲喋呤、6-氮杂尿苷和氮尿苷乙酯的抗增生剂也曾被系统地使用过。大面积的牛皮癣已通过口服，8-甲氧基补骨脂素-一种光敏剂，接着进行紫外线A(320nm)照射或服用类视色素如阿维A酯，接着进行紫外线A照射治疗(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981；E.A.Bauer,M.Tabas和J.B.GoSlen,in Textbook of Internal Medicine,W.N.Kelly(ed.),1989,pp 1042-1045)。由皮肤细胞增生引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。抗增生核苷和二脱氧核苷及其类似物的磷酸酯的局部用途还没有被报道用于治疗牛皮癣或由皮肤细胞增生引起的其它疾病。

相关的PCT公开WO94/26273公开了抗疱疹核苷的磷酸酯如阿昔洛韦在由突变病毒菌株感染的动物中是有效的，其中由于突变感染病毒酶、胸苷激酶，阿昔洛韦不能转变成阿昔洛韦磷酸酯。

本发明提供了治疗牛皮癣及由皮肤细胞增生引起的其它疾病的方法，该方法包括局部应用含有具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐作为活性成分的组合物：其中N为具有抗增生活性的核苷类似物；Z为O或S或NH；以及n为1、2或3。该方法可通过使用含有具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐作为活性成分的组合物而进行：其中N为具有抗增生活性的核苷或核苷类似物；X为O或CH₂或S；Z为O或S或NH；以及n为2。