[发明专利]哌嗪衍生物和它们作为5－HT1A拮抗剂的应用

说明书

本发明涉及新的哌嗪衍生物，它们的制备方法，它们的应用和有它们的药物组合物。这种新的化合物用作5-HT_1A结合剂，尤其是作为5-HT_1A拮抗剂。

EP-A-0512755公开了下面的通式化合物及其可药用酸加成盐：

其中：

A是2-4个碳原子的亚烷基，其选择性地被一个或多个低级烷基取代，

Z是氧或硫，

R是氢或低级烷基，

R¹是单或二环芳基或杂芳基，

R²单或二环杂芳基，和

R³是氢，低级烷基，环烷基，环烯基，环烷基(低级)烷基，芳基，芳基(低级)烷基，杂芳基，杂芳基(低级)烷基，式-NR⁴R⁵基团[其中R⁴是氢，低级烷基，芳基或芳基(低级)烷基和R⁵是氢，低级烷基，-CO(低级)烷基，芳基，CO芳基，CO(低级)烷基，环烷基，或环烷基-(低级)烷基，或R⁴和R⁵与它们连结的氮原子一起表示饱和的杂环，其可以含有其他杂原子]或式OR⁶基团[其中R⁶是低级烷基，环烷基，环烷基(低级)烷基，芳基，芳基(低级)烷基，杂芳基或杂芳基(低级)烷基]。

该化合物作为5-HT_1A结合剂，尤其是5-HT_1A拮抗剂，例如，用于治疗CNS疾病，例如焦虑而被公开。

我们现在发现，落入式(I)范围，但是在EP-A-0512755中没有具体被公开的化合物，及其可药用盐具有特别有用的性质，使得该化合物通过口服途径给药特别适用于作为治疗CNS疾病的5-HT_1A拮抗剂。

本发明的新化合物是下面通式的化合物及其可药用酸加成盐：

式(A)化合物含有不对称碳原子，因此它可以存在不同的立体异构体形式，例如作为外消旋体或旋光异构体形式。优选的化合物是：

R-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯基)]哌嗪基]丙基]-N-(2-哌啶基)-环己基甲酰胺(下文中称为化合物A1)及其可药用酸加成盐。

我们已经发现，本发明的新化合物是有效的5-HT_1A结合剂，其效能与E-A-0512755中公开的最有效的化合物的类似。新化合物选择性地结合5-HT_1A受体，其选择程度比它们结合其他受体，如α1受体要大得多。通过标准的药理学方法试验证明，新化合物是5-HT_1A拮抗剂。出乎意料的是，我们发现，新化合物通过口服途径给药是特别有效的5-HT_1A拮抗剂。当通过口服途径给药时，作为5-HT_1A拮抗剂，新化合物比EP-A-0512755的最有效的化合物要更有效许多倍。本发明的5-HT_1A拮抗剂可以用于治疗哺乳动物，尤其是人类的CNS疾病，如精神分裂症(和其他精神病如妄想狂和mano-抑郁症)和焦虑(例如综合焦虑疾病，恐慌性攻击和强迫观念与行为疾病)。该5-HT_1A拮抗剂也可以用作抗抑郁药，治疗低血压和作为睡眠/觉醒循环调节剂，增强行为和/或性功能剂和作为识别增强剂。与在EP-A-512755中公开的一类化合物相比，本发明新化合物的增加的口服生物利用度是特别有利的，该化合物用小得多剂量通过口服给药产生类似的治疗效果。

下面的表I和II总结了EP-A-512755中公开的化合物和本发明新化合物通过口服途径的5-HT_1A受体结合活性，α1受体结合活性，结合选择性(即5-HT_1A结合与α1-结合的比率)和5-HT_1A拮抗剂活性。