[发明专利]人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的制备工艺

说明书

发明领域

本发明涉及能抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶的化合物，尤其1993年5月12日公布的EPO 541,168中公开并称之为“化合物J”的化合物，或其药物上可接受的盐合成用新型中间体和工艺。化合物J和类似物在预防HIV感染、治疗HIV感染和治疗所产生的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)方面是有价值的。这些化合物也可用于抑制血管紧张肽原酶及其它蛋白酶。更具体地说，本发明提供哌嗪-叔丁基羧酰胺衍生物的新型合成工艺，该衍生物是可用于制备包括化合物J在内的HIV蛋白酶抑制剂化合物的关键中间体。

发明背景

一种称为人体免疫缺陷病毒(HIV)的还原病毒(retrovirus)，是包括免疫系统渐进性破坏(获得性免疫缺陷综合征，AIDS，艾滋病)和中枢与周围神经系统变性在内的复杂疾病的病原剂。这种病毒以前称为LAV、HTLV-III或ARV。还原病毒复制的一个共同特征是一种病毒编码蛋白酶对前体多蛋白的扩展式后翻译加工，产生病毒集合与功能所需要的成熟病毒蛋白。这种加工的抑制防止了正常传染性病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人[Proc.Nat′l Acad.Sci，85，4686(1988)]证实，HIV编码蛋白酶的遗传失活导致产生不成熟的非传染性病毒微粒。这些结果表明，HIV蛋白酶的抑制代表着艾滋病治疗和HIV感染预防或治疗的一种可行方法。

HIV的核苷酸顺序显示在一种开放式解读密码中存在着一种pol基因[Ratner，L等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸顺序同系性提供了pol顺序使逆转录酶、核酸内切酶和HIV蛋白酶编码的证据[Toh，H et al.，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.et al.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.et al.，Nature，329，351(1987)]。可以从本发明新型中间体和工艺制作的、包括以下实例29中显示的化合物J在内的最终产物化合物，是HIV蛋白酶的抑制剂，而且公开于1993年5月12日公布的EPO 541,168中。

以前，化合物J和有关化合物的合成是通过一个12步骤程序完成的。这种程序在EPO 541,168中作了说明。在现有方法中，HIV蛋白酶抑制剂J是通过使环氧化物中间体2与Boc保护的哌嗪羧酰胺4偶合而提供Boc保护的偶合中间体5来制备的。然后，5的解封提供倒数第二化合物6，再使之发生皮考基化而给出J。这条路线的缺点是，三个化学步骤是使环氧化物2转化成J所必需的。因此，解封之后，一个单独的皮考基化步骤是实现向J转化所必需的。

由于该哌嗪羧酰胺的较活泼4位必须在偶合之前加以保护，因而手性2-哌嗪-叔丁基羧酰胺的最有效封闭方法应是在这一点上并入3-皮考基部分，即哌嗪1。然而，出乎意料的是，哌嗪1与环氧化物2的反应会是高效率的，因为哌嗪1包含三个能攻击环氧化物2的碱性胺官能团。然而，Boc保护的哌嗪4只包含一个碱性胺官能团，因而可以预料2与4的偶合会是快捷的。

最近，已经发现通过一种两步程序从4-皮考基哌嗪羧酰胺1制备HIV蛋白酶抑制剂J的方便工艺。哌嗪1与环氧化物2缩合，给出偶合产物3。3的丙酮化合物保护基的脱除直接给出HIV-1蛋白酶抑制剂J。