[发明专利]作为白三烯拮抗剂的含有二醇的喹啉衍生物

说明书

本发明涉及迄今未知的，用于人及兽类治疗的化合物，涉及其药用盐，其生物可转化的衍生物，制备上述新化合物的方法，含有新化合物的药物组合物，组合物的单位剂量，以及使用上述组合物及单位剂量治疗病人的方法。

花生四烯酸经脂氧合酶途径代谢而形成的的白三烯有多种病理生理功能，如支气管痉挛，浆液渗出，冠脉痉挛，白细胞趋化及中性粒细胞脱颗粒1。因此，开发可拮抗白三烯作用的化合物将是非常有意义的。

1. R.A.Lewis，K.F.Austen and R.J.Soberman，新英格兰药物杂志323(1990)645。

在国际专利申请号PCT/DK93/00254(公开No.WO94/03431)中叙述了一些具有拮抗白三烯活性的喹啉基取代的N-苯基取代的异丝氨酸类化合物。

目前我们已经出人意料发现通式I的含有二醇的新化合物是非常强的拮抗剂，尤其在人血清白蛋白存在下则拮抗作用更强，并且其在体内具有很高的生物利用度和持续较长时间的活性。

本发明化合物具有通式I为

R₁为氢或者卤素，以氟或者氯较好，m为0，1或者2；

上述的化合物含有多个不对称中心，因此可产生立体异构体。本发明包括所有可能的立体异构体及它们的消旋和立体化学混合物。    

本发明通式I化合物的盐是与药用的无机酸或者有机酸形成的，这些酸有盐酸，溴氢酸及氢碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，醋酸，丙酸，柠檬酸，酒石酸，以及马来酸。

对于哮喘，过敏，类风湿性关节炎，脊柱关节炎，痛风，动脉粥样硬化，增殖性及炎性皮肤疾患如牛皮癣及过敏性皮炎，慢性炎性肠疾患，以及其它炎性疾患，与心绞痛有关的血管痉挛，肺动脉高压，囊状纤维化，成人呼吸窘迫综合症，缺血及再灌注损伤等疾病的治疗2，5-脂氧合酶抑制剂及白三烯拮抗剂可能会有较好的疗效。因此5-脂氧合酶抑制剂及白三烯拮抗剂对于治疗各种临床疾患是一种新的尝试并可能会有广泛的用途。

2.E.J.Goetzl，D.G.Payan and D.W.Godman，临床免疫杂志。4(1984)。

将制备的豚鼠回肠片段悬浮于生理缓冲液中，然后通过向缓冲液中加入纯的白三烯D₄(LTD₄)引发其收缩来观察白三烯拮抗剂的作用³。当本发明的化合物在LTD₄前加入悬浮回肠的制备液后，可观察到其对LTD₄引发的收缩有明显的抑制作用。并且在0.1-1 nM的低浓度下即表现出抑制作用。然而，对于10^-7浓度组织胺引发的收缩即使该化合物在微摩尔水平也不产生抑制作用。

研究白三烯拮抗剂抑制平滑肌收缩与其受体结合性质的关系是很重要的。可采用肺膜通过白三烯拮抗剂及[³H]LTD₄与LTD₄受体结合的直接竞争分析实验来进行受体结合研究^3，4。通过上述实验得到pIC₅₀的数值，该数值为抑制50％[³H]LTD₄结合时拮抗剂摩尔浓度的负对数。本发明化合物的pIC₅₀的数值等于或者高于文献中的化合物SR3040(参见表I)。-----------------------------------------------------------------3 I.Ahnfelt-Ronne，D.Kirstein and C.Kargaard-Nielsen，European J.Pharmacol.155(1988)117.4  S.Mong，H.-L.Wu，M.O.Scott，M.A.Lewis，M.A.Clarke，B.M.Weichman，C.M.Kinzig，J.G.Gleason and S.T.Crooke，J.Pharmacol.Exp.Ther.wer(1985)316.5国际专利申请号PCT/DK93/00254(公开.No.WO94/03431)，实施例18.表1  在0.1％人血清白蛋白存在或者不存在的情况下[³H]LTD₄与豚鼠肺膜的结合