[发明专利]用于制备无推进气体的雾剂的新颖稳定药物组合物

说明书

本发明是有关用于制备一种无推进剂气雾剂的稳定的活性物质乙醇溶液形式的药物制剂。

在过去20年内，计量气雾剂的使用已成为治疗阻碍性肺疾病，特别是气喘的既定成份。通常是使用氟氯烃作为推进气体。自从这类推进气体的臭氧破坏性潜能被公认后，有越来越多的努力进行替代物的开发。其中一种替代物为喷雾器的开发，其中药物学活性物质的水溶液在高压下喷出而产生可吸入的粒子雾。这种喷雾器的优点是不需要任何推进气体。

有些喷雾器描述于例如PCT专利申请WO 91/14468中，其内容参见下文。于其中所描述的喷雾器中，使用高压将含有活性物质的限定体积的溶液通过小喷咀喷出而产生可吸入的气雾剂，其优选粒度为1至10，更优选为2至5微米。

至今，认为使用含推进气体的传统计量气雾剂时可在气雾中得到最佳的肺结合粒子的量。如今令人惊异地发现，通过使用活性物质的乙醇溶液并和例如上述喷雾器配合，就可产生比通常用含推进气体的计量气雾剂的情况更广谱的可吸入粒子。

用于本发明范围内的药物制剂的合适溶剂是含有至少70％(V/V)乙醇的溶液；优选的为含有至少85％(V/V)乙醇的溶液，而特别优选的为含有高于95％(V/V)乙醇含量的溶液。其浓度是以体积百分比(V/V)表示，其余部分是水。最特别优选的是已含有少量水的乙醇，例如96％的乙醇，以致它不再具有吸湿性并不会共沸挥发。

除水之外，该溶剂可包含其他的共溶剂且药物制剂也可含有调味剂和其他药用赋形剂。共溶剂的实例为含有羟基或其他极性基团的共溶剂，例如醇，特别是异丙醇，二醇，特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。共溶剂适用于增加赋形剂的溶解性和可能增加活性物质的溶解性。

经溶解的药物物质在成品药物制剂中的比例为0.001％至5％，优选的为0.05％至3％，特别是0.01％至2％之间，所有百分比都是以重量计。药物物质的最大浓度决定于其在溶剂中的溶解度以及达到所要治疗效果所需的剂量。

在新颖制剂中作为药物活性剂可以使用适于通过吸入给药并可溶于所指定溶剂中的任何物质。这些物质可包括，特别是，betamimetics，抗胆碱药，抗过敏性药，PAF-拮抗剂和特别是类固醇及这些活性物质的组合。

特别提出以下各种作为实例：溴化地奥利眠宁(Tiotropium bromide)，3-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-8，8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛-6-烯-溴化物有关betami-metics有：间羟舒喘灵酯     双甲苯喘定      脲喘宁          福莫特罗克喘素           酚丙喘宁        六甲双喘定      异丙喹喘宁三丁喘宁         吡丁醇          沙美特罗        叔丁氯喘通茶丙喘宁         舒喘宁          磺丁喘宁        叔丁喘宁1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，赤式-5′-羟基-8′-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇，1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。有关抗胆碱药有：溴化异丙托品溴乙东茛菪碱氯化托螺吡咯二苯乙醇酸-N-β-氟乙基降托品溴化甲基阿托品有关类固醇有：丁地去炎松氯地米松(或其17，21-二丙酸氯地米松)地塞米松-21-异烟碱酸酯9-去氟肤轻松有关抗过敏药有：色甘酸二钠奈多罗米依匹那丁(Epinastin)有关PAF-拮抗剂：WEB2086(4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f)[1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂)WEB2170(6-(2-氯苯基)-8，-9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊烷并[4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂)

本发明药物制剂可含有其他赋形剂例如大豆卵磷脂或表面活性物质。

还令人惊奇地发现添加有机或无机酸，优选是和配合物成形剂组合，可以改善含类固醇制剂的稳定性(存放期限)。发现这点对于含有9-去氟肤轻松(Flunisolide)或其水合物或半水合物或丁地去炎松作为活性物质并含有乙醇作为其溶剂的药物制剂特别有用。