[发明专利]新型的“非突发的”持续释放聚(丙交酯/乙交酯)的微球

说明书

                    I.政府的权利

这里描述的发明可以被制造，许可和用于政府目标而不给我们付任何费用。

                    II.交叉参考

本申请是美国专利申请系列No.08/446,149(1995年5月22日提交)的部分继续申请。

                    III.本发明的领域

本发明涉及提供在至多100天期间内在水性生物环境中生物可包容并可生物降解的按非突发程序持续释放包括多肽在内的生物活性药物的新型微球。

                    IV.本发明的背景

有多个申请和专利可用于从可生物降解聚合物、特别是聚(丙交酯/乙交酯)(PLGA)中持续释放活性药物。用于控制释放多肽的PLGA的以前的应用已涉及到使用分子量大于20000的丙交酯/乙交酯(L/G)的摩尔比为75/25到100/0。进一步，现有的PLGA制剂是在内部水层使用填料或添加剂，以便改善稳定性和包裹的效率，和/或增加水层的粘滞度，从而调节聚合物的水解以及调节生物活性药物或多肽的释放。

此外，PLGA共聚物的现有使用工艺是封端的，即封断末端羧基基团。在这些封端的共聚物中，微胶囊制剂置于水性生理环境后的头24小时包裹的多肽释放约10-40％，显示低到中等程度的突发性释放。这些特性一部分是由于在内部水相使用了填料。此外，已知由于使用分子量小于20000的75/25PLGA共聚物，多肽可释放1个月。

一直在进行的控制释放研究目标是用聚(丙交酯/乙交酯)聚合物得到生物活性药物或多肽1至2个月的释放系统。然而，大多数这类系统具有1个或多个下列问题：包裹有效性差和大的“突发性释放”，接着出现中间的“不释放”或“停滞阶段”，直到聚合物降解。通常，药物从这些聚合物中释放的周期为大约4周到大约几个月。此外，为了达到这样的释放使用分子量大于30000的50/50共聚物或分子量大于10000的75/25共聚物，这种做法经常造成释放活性药核很久以后残留的聚合物仍停留在给药位点上。

                    V.本发明概述

本发明提供了生物可包容的和可生物降解的微胶囊，该胶囊是为新型的在水性生理环境中非突发性，可程序化，可持续至多100天释放包括多肽的生物活性药物设计的。

与目前已有的依赖于使用填料/添加剂，例如依赖于使用明胶、白蛋白，葡聚糖，果胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，蔗糖等等仍然有低的包裹有效性和“突发作用”倾向的释放系统不同，本发明不使用任何添加剂便可达到高的包裹效率和“非突发”的释放。在本发明中，通过使用分子量范围在2000到60000道尔顿未封端和封端形式的聚(丙交酯/乙交酯)聚合物的独特混合物，达到非突发，可程序化持续释放的目的。

通常，本发明描述的微胶囊用独特的乳化技术制备，该乳化技术中，内部的油包水(W/O)乳化液是通过分散在含乳化稳定剂的溶剂-饱和的水相中而稳定，然后将上述W/O乳化液在外面预先冷却的含O/W乳化剂的水溶液相中乳化，形成三元W/O/W乳化液。实质上，内部的W/O乳化液是由含大约2％到大约20％(w/w)的被包裹的活性药物的水层和含有浓度范围从大约5％到大约50％(w/w油相)的聚(丙交酯/乙交酯)共聚物的油层组成。共聚物包括分子量范围从2000到大约60000道尔顿，丙交酯/乙交酯的摩尔组成从90/10到40/60，以及它们的未封端和封端形式的比例为100/0到1/99的混合物。根据聚合物的分子量和结构形式可达到大约80％至100％的非常高的包裹率。

通过审慎地选择方法参数，例如选择聚合物的浓度，多肽的浓度以及水相/油相的比例，可达到活性药核在1-100天期间内的不同周期和程序化释放。

本发明特别适合于分子量范围为1,000到大约250,000道尔顿的多肽，以及其它的生物活性药物的高包裹率和非突发的、连续地程序化在1-100天期间释放。本发明的独特性是当使用未封端和封端的聚合物100/0的混合物时，活性药核释放的最终阶段与聚合物完全溶解为无害成分，例如，溶解为乳酸和乙醇酸，同时进行。这一点显著优于目前已有的30天释放系统，有关机构对该系统的主要关注点是活性药核释放以后很久，给药部位残留聚合物的毒性问题。

本发明描述的微胶囊适合于通过多种途径给药，例如适用于非肠道给药(肌内、皮下)，口服，局部给药，经鼻给药，直肠和阴道给药。