[发明专利]苯并咪唑化合物及其用作GABAA受体复合物调节器的用途

说明书

本发明涉及新的苯并咪唑化合物，含有这类化合物的药物组合物，使用它们治疗疾病的方法，和制备这些苯并咪唑化合物的方法。这些新化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和障碍，它们是对GABA_A受体复合物调节的应答，例如：焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，和癫痫或其它惊厥的疾病。

发明的背景

作为γ-氨基丁酸(GABA)的受体，在哺乳动物大脑中GABA_A受体是最丰富的抑制受体。GABA_A受体结构上是大分子异五聚装配物(macromolecular heteropentameric assemblies)(α，β，和γ/δ蛋白亚基的结合)。现代分子生物学技术描述了许多这类GABA_A受体的亚型。每个GABA_A受体复合物含有一个氯离子通道控制通过神经元膜的氯离子流量，和多个小调节分子如苯并二氮杂鎓，巴比妥酸盐类，和特定的甾体化合物的识别位点。当GABA与受体作用时，离子通道打开，氯化物流入增加，膜被超极化，细胞对兴奋刺激的应答减少。这个GABA引导的离子流可被不同的试剂调节，包括与苯并二氮杂鎓受体或识别位点相互作用的试剂。

与GABA_A受体复合物上的调节位点键合或相互作用的试剂，例如，苯并二氮杂鎓受体，既可以增加对GABA作用的影响，即，对受体的正调节作用(激动剂，部分激动剂)，也可以减弱对GABA作用的影响，即对受体的负调节作用(反向激动剂，部分反向激动剂)，或它可通过竞争封锁阻断激动和反向激动作用(拮抗物或无原有活性配体)。

激动剂一般产生使肌肉松弛，催眠的，镇静的，缓解焦虑的(anxiolytic)，和/或抗惊厥的作用，而反向激动剂则产生致惊厥(proconvulsant)，抗麻醉的(anti-inebriant)，和致焦虑(anxiogenic)作用。部分激动剂的特征在于化合物具有缓解焦虑的作用但没有或具有较轻的肌肉松弛，催眠和镇静作用，而部分反向激动剂被认为可用作识别增强剂。

在过去三十年，已经合成了大量属于不同系列的具有苯并二氮杂鎓受体亲和力的化合物。但是，尽管苯并二氮杂鎓受体位点仍被认为是干扰中枢神经系统CNS治疗各种障碍和疾病的非常有吸引力的生物学的位点，然而几乎所有以前合成的作用于此位点的化合物都在临床研究阶段失败了，因为其具有不能接受的副作用。

本发明提供了一种新的苯并咪唑化合物，它可与GABA_A受体复合物的苯并二氮杂鎓受体相互作用。本发明的化合物是有价值的GABA_A受体复合物调节剂。

发明目的

本发明的目的是提供新的苯并咪唑化合物及其药学上可接受的酸加成盐，它们可用于治疗中枢神经系统的障碍，疾病或病痛，这些疾病是对GABA_A受体复合物调节的应答，特别是对GABA_A受体复合物正调节的应答。

本发明的另一目的是提供用于上述目的含有此新的苯并咪唑化合物的药物组合物。本发明的再一个目的是提供使用新的苯并咪唑化合物的新的治疗方法。

本发明的还有一个目的是提供制备新的药物组合物的方法。

本发明的其它目的通过下面的详细描述将更加清楚，且这些对本领域技术人员来说是显而易见的。

发明概述

本发明特别包括下列，单独或其组合：具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐或其氧化物其中

R³是其中

A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；

R¹¹是苯基，苯并咪唑基，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，卤素，CF₃，氨基，硝基，氰基，酰氨基，烷氧基，酰基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且

R⁶和R⁷之一是氢且另一个是吡咯基，它可被选自卤素，烷基，苯基和烷氧基的取代基取代一次或多次；上述化合物，它是1-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或其药学上可接受的盐或其氧化物；

含有有效剂量的上述任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的的药物组合物；

使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABA_A受体复合物调节的应答；