[发明专利]动静脉和静脉移植物处理的方法和组合物

说明书

本申请是1994年10月17日申请的指定美国的PCT申请US 94/11853(本文一并参考)的部分继续申请，US 94/11853是1993年10月年15日提交的申请08/138,637(本文一并参考)的部分继续申请。

发明所属技术领域

本发明总的来说涉及寡核苷酸及其用作治疗剂的用途，更具体地说是使用寡核苷酸反义和反基因化合物来抑制胞外基质蛋白质合成，特别是从成纤维细胞和平滑肌细胞合成。

引言

动静脉分流器和瘘管给血液透析患者的循环系提供血液透析发病位点(access sites)。遗憾地是，动静脉分流器和瘘管衰竭很普遍，其能够产生300,000个以上的世界范围的血液透析患者的严重医学并发症(Newman，G.E.，血管病：外科和插入疗法，E.Srranciness，Ed.(1994))。研究发现，12％至45％的动静脉分流器和瘘管在第一年之内衰竭(Newman，G.E.，(1994)此处引用)。发病位点衰竭的主要原因是侵入性的静脉狭窄(Sedberg等，循环，80：1726-1736(1989))。衰竭或机能障碍的血液透析发病位点需要治疗，或通过外科取代动静脉分流器或转导管插入(例如，气囊血管成形术或斯坦特固定模)以扩大流出分流术或瘘的静脉血管(Newman，G.E.，(1994)此处引用)。因而，动静脉分流器和瘘并发症的慢性血液透析患者每年在医院花费大约30天以保持他们的发病位点的开放。

这样，血液透析发病位点已知为血液透析患者的“唯一致命的弱点”，尽管动静脉分流器或瘘的形成对方便的血液透析来说是必要的。动静脉分流器和瘘通常作为Brescia-Cimino动静脉瘘或聚四氟乙烯(PTFE，Gor-Tex)移植物形成。在大多数例子中，经由PTFE移植物在前臂区域、肩区域或腿区域静脉直接或间接地通过手术与动脉连接。

动静脉瘘仅是逐渐变得有时衰竭的动静脉移植物的一个例子。造成需要治疗的医学疾病的其它类型的移植物(即静脉移植物)包括：主动脉冠状旁路移植物、颈动脉移植物、髂股移植物和fermoropopliteal移植物。在这些移植物中，把静脉片断置于动脉系统中。影响所有类型的动静脉移植物或置于动脉系统中的静脉移植物的主要医学疾病是血管内部随时间直径减少。这通常发生于流出静脉之中，或移植体的形成部分(本文作为移植物的“静脉部分”)。人们相信：静脉和高的动脉压的接触改变了静脉的形态学；移植物的静脉部分的内部直径在直径上显著减少。移植物也受血栓形成和其它医学病症，如感染的影响。

在本发明之前，动静脉和静脉移植物治疗效能有限，通常需要攻击性的治疗。曾把努力集中于加厚的血管壁的段中机械地增加移植物的内部直径，如在衰竭的血液透析发病位点。其它方法简单地依赖于衰竭的移植物位点的外科修正，如在动静脉分流器取代中。这些类型的现有技术治疗需要大量的医疗监督，常需要治疗，而且在某些血液透析发病位点的情况下可最终导致不能找到适合的血液透析发病位点，如本文讨论的。

有几个集中于在衰竭的移植物中的静脉形态学的研究(如动静脉移植物和静脉移植物(例如，主动脉冠状旁路)提供了这些病症的疾病机理的信息。薄壁静脉和动脉血流和压力接触作出的反应很早。静脉开始产生新内膜。这种对高动脉压和流速的反应最终导致了腔的狭窄，造成静脉的开放缩小。血管平滑肌细胞主要在血管中层与新内膜中发现。成纤维细胞在外膜和血管周围组织中发现。成纤维细胞在静脉的创伤修复期间对血管周围组织的粒化有作用。作为对伤害的反应，平滑肌细胞和成纤维细胞增加了在血管壁和血管周围组织中基质蛋白质的合成。因而，由于血管壁厚度的增加和在血管周围组织中瘢痕形成的增加，静脉变得狭窄和僵硬，这导致移植物不可逆转的衰竭，如在动静脉瘘或静脉移植物的情况下。

胞外基质蛋白质的不适当合成和/或这样的蛋白质的异常形式的合成和较宽范围的有害条件相关，这些条件包括许多很少可遗传的疾病以及更常见的获得性病症，如失去动静脉和静脉移植物的开放(Sedberg等，循环，80：1726-1736(1989))、纤维变性的皮肤疾病、肺部纤维变性、骨关节炎、血管再狭窄等，例如，Weiss和Jayson，编者，健康和疾病中的胶原(Churchill Livingstone，爱丁堡，1982)；Gardner，编者，结缔组织疾病的病理基础(Lea Febiger，费城，1992)。胞外基质主要由胶原、蛋白多糖、弹性蛋白和纤连蛋白组成。