[发明专利]作为一氧化氮合成酶抑制剂的精氨酸类似物

说明书

本发明涉及L-精氨酸衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。

本发明的化合物具有NO合成酶抑制剂的生物活性。鉴于NO合成酶在病理生理学中所具有的潜在作用(S.Moncada,R.M.J；Palmer等，“氧化氮：生理学、病理生理学和药理学”，《药学述评》43卷2期109-142页)，因此这样的化合物有可能是重要的降压剂、抗菌剂、免疫抑制剂、抗动脉硬化剂、促血管生成剂、止痛剂、抗偏头痛剂、眼科试剂、或抗糖尿病剂。因此，人们考虑将这些化合物用作药物的有效成分，来治疗中枢及外周神经系统疾病，如：大脑梗塞、偏头痛及头痛、癫痫、大脑或脊柱损伤、神经变性和/或自身免疫性疾病，如早老性痴呆、帕金森病、杭廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、传染性大脑神经病(AIDS)、急性及慢性疼痛、对吗啡衍生物、影响精神的药物及酒精的耐受与依赖、眼神经疾病、以及抑郁症。人们同样也考虑将它们用于治疗其它疾病，如那些与炎型或非炎型胃肠系统及泌尿系统机能障碍有关的疾病，有溃疡性结肠炎、胃炎、Chronn病、排尿困难、胃食管反流、腹泻，还有与心血管系统或支气管肺系统有关的疾病，如低血压、高血压、动脉粥样硬化、肺纤维化、硬皮病、哮喘、肺动脉高血压、肝硬变、糖尿病，以及炎症或传染性疾病，如关节炎、多关节炎、败血病性休克、脉管炎，甚至还有阴茎勃起障碍、阴茎异常勃起或节育。

本发明涉及通式Ⅰ的L-精氨酸衍生物：其中A代表氢原子、低级烷基或硝基；E代表氧原子或共价键；n等于零或1至12的整数；R₁与R₂各自代表支链或直链低级烷基链，或者R₁与R₂和与其相连的氮原子共同构成一饱和或不饱和的5元或6元环，如下式所示其中X代表氧原子、硫原子、氮原子、亚氨基、烷基亚氨基、或亚甲基；n等于零，E代表共价键，A代表氢原子，R₁与R₂各自代表低级烷基或共同构成哌啶、吗啉或咪唑环，或者A代表硝基，R₁与R₂构成哌啶环的通式Ⅰ化合物除外。

低级烷基指含有1至6个碳原子的烷基。优选为含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

R₁与R₂可与其相连的氮原子共同构成饱和或不饱和的5元或6元环。该环选自吡咯、哌啶、吡咯烷、咪唑、咪唑烷、吡唑、吡唑烷、吡啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、或吗啉。

本发明特别涉及通式Ⅰ中n为1至12整数的化合物，优选为E代表氧原子，A代表硝基或氢原子，R₁与R₂构成吗啉、哌啶、或咪唑环。本发明同样特别涉及通式Ⅰ中n等于零的化合物，且E代表共价键，A代表硝基，R₁与R₂构成吗啉环。

本发明同样涉及本发明衍生物的药学上可接受的盐。该盐为有机酸或无机酸的盐，如氢氯酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、磺酸、甲苯磺酸、马来酸、羧酸、或磷酸。羧酸例如可选自乙酰水杨酸、水杨酸、甲芬那酸、布洛芬、舒林酸、或吲哚美辛。

通式Ⅰ中，若n等于零，E代表共价键，要么A代表氢原子，R₁与R₂共同构成哌啶或吗啉环，要么A代表硝基，R₁与R₂构成哌啶环，这样的化合物在文献中已有记载。在这些文献资料(《欧洲药物化学杂志》23卷6期(1988)，《生物化学》23卷1期(1984)，专利申请FR2320088、FR2240720)中，这些衍生物用于制备抗血栓形成的L-精氨酸衍生物。通式Ⅰ中，若n等于零，E代表共价键，A代表氢原子，R₁与R₂共同构成咪唑环，这样的化合物据记载是一种合成中间体(《生命之源》(Origins ofLife)14卷(1984)，351-357页)。不过，并没有描述这些产物的任何药理活性。其它式Ⅰ衍生物，即n等于零、E代表共价键、A代表氢原子、R₁与R₂分别代表低级烷基的化合物，将其活性与胰岛素进行了比较(Z.Naturforsch.Teil C.,28卷5-6期，1973；Hope-Seyler′s Z.Physiol.Chem.,353卷11号，1972,1661-1670页)。但是血栓形成与糖尿病所涉及的范畴明显有别于本发明所述及的NO合成酶范畴。