[发明专利]缬无环鸟苷盐酸盐及其制法和其制药应用

说明书

本发明涉及抗病毒化合物缬无环鸟苷盐酸盐的特殊结晶形式，并涉及制备这种结晶形式的方法。

化合物9-〔(2-羟乙氧基)甲基〕鸟嘌呤，现已知为无环鸟苷，具有有效的抗病毒活性，并广泛用于治疗和预防人病毒感染，特别是由疱疹病毒引起的感染(参见，例如，Schaeffer等，自然，272，583-585(1978)，UK专利No.1523865，US专利No.4199574)。但是口服时无环鸟苷不易从胃肠道吸收，这种低生物利用度意味着可能需要给与多次高剂量的口服药物以期实现并保持血浆中有效抗病毒水平，尤其是对于治疗不敏感病毒或感染。

无环鸟苷的L-缬氨酸酯，也就是L-缬氨酸2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基酯(或者已知为缬无环鸟苷(Valaciclovir))显示出在保持无环鸟苷抗病毒性的同时具有较大提高的生物利用度。这种化合物的优选形式是其盐酸盐，或者已知为缬无环鸟苷盐酸盐。无环鸟苷的L-缬氨酸酯和其盐包括盐酸盐公开于美国专利No.4957924(特别参见实施例1B)，欧洲专利No.0308065(特别参见实施例IB)和Beauchamp等，抗病毒化学和化疗(AntiviralChemistry and Chemotherapy)，3(3)，157-164(1992)(特别参见第162页第1栏)。

我们现已发现缬无环鸟苷盐酸盐能以多种形式存在，而且我们已经发现一种无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐其出人意料地具有好的药学性质。它特别稳定并且几乎不吸湿。每批这种结晶形式能持续不断地制成高结晶形式纯度，即缬无环鸟苷盐酸盐其它非晶和结晶形式的比例是有限制的。而且这种无水结晶形式具有好的贮存性，且能容易配制成药物组合物如片剂和胶囊。

因此，本发明的第一方面提供了基本具有下面d间距图谱(A)的基本上无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐：10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。

根据本发明，下文“无水结晶形式”指基本具有图1至3所示相同X-射线粉末衍射图谱，或者基本具有如上所定义的相同d间距图谱的结晶形式。

一种分子的任何特定结晶形式都具有其本身独特的d间距图谱，这种图谱能用Bragg等式从其粉末X-射线衍射图谱测定。

nλ＝2d sinθ

其中：n是衍射顺序(通常为1)；

λ是放射线波长；

d是d间距(A)；和

θ是放射线偏转角。

应该理解测定的d间距可根据粉末样品装载的程度而稍有变化。

本发明涉及纯化形式和与其它形式缬无环鸟苷盐酸盐如水合的结晶形式混合的无水结晶形式。例如在含有无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐的任何批次中也可以有水合的结晶形式的该化合物。

缬无环鸟苷盐酸盐的任何药物批量中结晶形式纯度优选是至少70％w/w，更优选至少80％w/w，更优选至少90％w/w，且最优选至少95％w/w的无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐(如上所定义的)。

在测定结晶形式纯度的另一种方法中，因为无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐基本上没有结合水，因此能通过每一批次中总的结合水含量来测定任何批次的化合物中水合形式的缬无环鸟苷盐酸盐的比例。

本发明的第二方面提供了结合水含量不多于3％重量(w/w)且主要具有图1至3的X-射线粉末衍射图谱，或者主要具有上文所示相同d间距图谱的缬无环鸟苷盐酸盐。

更优选的结合水含量不多于2％w/w，更优选不多于1.5％w/w，更优选不多于1％w/w，且最优选不多于0.5％w/w。

结合水含量通过本领域已知的Karl Fischer方法测定，该方法描述于1990年美国药典第1619～1621页，和欧洲药典，第二版(1992)，第二部，第十六分册，第3、5、6-1卷。

本发明另一方面提供了一种制备无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐的方法，包括用增溶剂处理缬无环鸟苷盐酸盐，将一定量缬无环鸟苷盐酸盐转化成所述具有本发明第一方面中上文所示d间距图谱的无水结晶形式，之后分离所述的无水结晶形式。

本发明也提供了一种制备具有上文所示d间距的无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐的方法，所述方法包括下面步骤：

a)在溶液中生成游离碱或盐形式的缬无环鸟苷；