[发明专利]含萘基的新药物化合物

说明书

本发明涉及药学领域和有机化学领域并提供了用于治疗与绝经后综合征有关的医学适应症以及子宫纤维瘤病，子宫内膜异位和主动脉平滑肌细胞增生的含萘基的新化合物。

“绝经后综合征”是一种用于描述常影响已进入或完成称作绝经的生理变形的妇女的各种病理状态的术语。尽管使用这一术语包括了许多病理情况，但是绝经后综合征的三个主要影响是从对以下疾病的最长期医学护理中产生的：骨质疏松，对心血管的作用如高血脂和雌激素依赖性癌症，特别是乳腺癌和子宫癌。

骨质疏松包括一组由不同病因产生的疾病，而它们的特征在于每单位体积的骨质网下降。这种骨质下降及导致的骨折的结果使得支撑身体结构的骨胳损坏。骨质疏松的最常见类型之一与绝经有关。在停经3至6年内，大多数妇女骨的小梁间隔中的骨质下降约20％至约60％。这种快速下降一般与骨吸收和形成的增加有关。然而，吸收循环更明显且结果是骨质的网状下降。在绝经后的妇女中，骨质疏松是一种常见并且严重的疾病。

据估计仅在美国患这种疾病的妇女就有两千五百万人。骨质疏松的结果对个人是有害的，并且由于它是慢性病且需要昂贵和长期的资助(住院和家庭护理)以避免疾病的后遗症，因此也会造成巨大的经济损失。这对于上了年纪的病人尤其实际。此外，尽管一般认为骨质疏松不是一种有生命危险的疾病，但是在上了年纪的妇女中，有20％至30％的死亡率与髋部骨折有关。这一死亡率的大百分数可能与绝经后的骨质疏松有直接关系。

对于绝经后骨质疏松的影响来说，骨中最易损的组织是小梁骨。这种组织通常称作海绵状骨或网状骨并且它特别集中在骨的末端附近(在关节附近)和脊柱的椎骨中。小梁组织的特征在于它是相互内连的小骨样结构，并且更坚固，它还形成骨的外表面和中轴的致密皮层组织。这种小梁的内连网状构造给外皮层结构以横向支撑并且对整个结构的生物机械强度来说也是关键。在绝经后的骨质疏松中，主要是导致骨的损坏和骨折的网状吸收和小梁减少。鉴于绝经后妇女的小梁减少，最常见的骨质疏松与高度依赖于小梁支撑的骨，例如，椎骨，诸如股骨和前臂这样的承重骨的颈端有关是并不令人惊奇的。实际上，髋部骨折，科勒斯氏(colles)骨折和椎骨粉碎性骨折都是绝经后骨质疏松的特点。

在这种情况，一般用于治疗绝经后骨质疏松的唯一可接受的方法是雌激素替代疗法。尽管该疗法一般是成功的，但是因为雌激素治疗常常产生不需要的副作用，所以主要依赖该疗法的病人很少。

在绝经前的全部时间内，大多数妇女心血管疾病的发生率比同年龄的男性少。然而，在绝经后，妇女的心血管疾病的发生率渐渐增加到与男性中的发病率一样高。这种防护的降低与雌激素的缺少相联，且特别是与雌激素调节血清脂类水平的能力相关。虽然还不了解雌激素调节血清脂类的能力这一特性，但是到目前为止的证据表明雌激素可以在肝脏中向上调节低密度脂类(LDL)受体以除去过量的胆固醇。此外，一般认为雌激素对胆固醇的生物合成有一定作用并对心血管的健康有其它的有利作用。

据文献报导，使用雌激素替代疗法的绝经后妇女的血清脂类水平可以恢复到绝经前状态的血清脂类浓度的水平。所以，一般认为雌激素疗法是一种治疗这种疾病的合适疗法。然而，对于许多妇女来说，雌激素替代疗法的副作用是不可接受的，所以限制了该疗法的使用。用于这种疾病的一种理想的疗法是使用一种可用为雌激素使用而调节血清脂类水平的药剂，该药剂没有与雌激素疗法有关的副作用和危险。

第三种与绝经后综合征有关的主要病理情况是雌激素依赖性乳腺癌，在更小程度上，是其它器官(尤其是子宫)的雌激素依赖性癌症。尽管这类肿瘤不只限于绝经后的妇女，但是这类肿瘤在年老的绝经后的人群中更为普遍。目前这些癌症的化学疗法大量依赖于使用诸如他莫昔芬(例如)这样的抗雌激素化合物。尽管这类混合的兴奋剂-拮抗物对这些癌症的治疗具有有利的影响，并且雌激素的副作用在有生命危险的紧急情况中是可以允许的，但是它们却不理想。例如，由于这样药剂的雌激素(兴奋剂)的特性，它们可以对某些癌细胞群体有刺激作用，由此它们可以在某些情况中对抗生成。一种用于治疗这些癌症的较好疗法是使用一种对再生组织有可忽略或无雌激素兴奋剂特性的抗雌激素化合物的药剂。

根据对能够缓解绝经后综合征(特别是癌症)的药剂的需求，本发明提供了含有萘基的新化合物，它的药物组合物以及使用这类化合物用于治疗绝经后综合征和诸如下述的其它与雌激素有关的病理状态的方法。