[发明专利]新的苯并呋喃药物化合物

说明书

本发明涉及药物化学和有机化学领域，并提供新的苯并呋喃化合物，这些化合物可用于治疗与绝经后综合症相关的各种医学病症以及子宫纤维瘤疾病、子宫内膜异位和主动脉平滑肌细胞增殖。

“绝经后综合症”是用来描述经常影响已进入或完成称为绝经的生理变化之妇女的病理状态一个术语。尽管无数的病理状态都使用这一术语，但绝经后综合症的以下三种主要影响是医学界长期关注的热点：骨质疏松、心血管疾病，如高脂血和雌激素依赖性癌，特别是乳腺癌和子宫癌。

骨质疏松是指一组起源于各种病因的疾病，其以每单位体积骨质的净损失为特征。骨质损失的结果和其引起的骨折使骨架不能为身体提供充分的结构支持。

骨质疏松的最常见的类型之一和绝经有关。大多数妇女在停经后的3至6年内失去骨柱隔室(trabecular compartment)中大约20％到大约60％的骨质。这种迅速损失通常和骨吸收的提高及形成有关。然而，吸收循环是更加占优势的，其结果是骨质的净损失。绝经后妇女中骨质疏松是一种常见和严重的疾病。

据估计单在美国就有2.5千万妇女患这种疾病。骨质疏松的结果对个体有害，同时由于其慢性及其后遗症需要的广泛和长期的照料(住院治疗和家庭护理)，导致了巨大的经济损失。在较年长的患者中尤其如此。尽管通常认为骨质疏松不是威胁生命的疾病，但在年长的妇女中20％至30％死亡率和髋部骨折有关。这种大百分比的死亡率直接和绝经后的骨质疏松相关。

最易受绝经后骨质疏松影响的骨组织是小梁骨(trabecular bone)。这种组织通常称作松质骨，并特别集中于骨的末端(邻近关节)和脊柱椎骨中。小梁骨组织(trabecular tissue)以彼此相连的小的类骨质结构以及构成骨外部表面和中央轴的更坚固和稠密的皮层组织为特征。这种彼此连接的小梁网络(network of trabeculae)给外部皮层结构以侧面支持，同时对全部结构的生物机械强度是重要的。在绝经后骨质疏松中，主要是小梁(trabeculae)的净吸收和损失导致了骨衰退和骨折。根据绝经后妇女小梁的损失，人们不惊奇最常见的骨折发生在高度依赖小梁支持的骨上，即椎骨、承受重量的骨颈，如股骨和前臂。确实，髋部骨折、collies骨折和椎骨的粉碎骨折是绝经后骨质疏松的明显标记。

目前，治疗绝经后骨质疏松的唯一公认方法是雌激素代替疗法。尽管此疗法总的说来是成功的，但同意这种疗法的病人较少，主要是因为雌激素治疗经常产生不受欢迎的副作用。

在整个绝经前的时间内，大多数妇女比年龄相当的男子心血管疾病的发生率要低。然而，绝经后妇女中心血管疾病的发生率慢慢增加最终和男子中所见到的发生率相当。这种保护的丧失和失去雌激素有关，特别是和雌激素调节血清脂类水平的能力丧失有关。雌激素调节血清脂类能力的实质还不很清楚，但是目前的证据表明雌激素能把肝脏中的低密度脂类(LDL)受体调高以便除去过多的胆固醇。另外，雌激素似乎对胆固醇的生物合成有作用，并对心血管健康有益。

据文献报道，接收雌激素代替疗法的绝经后妇女血清脂类水平恢复到绝经前状态的浓度。因此，雌激素似乎是这种病症的合理治疗剂。但是，雌激素代替疗法的副作用对许多妇女来说是不能接受的，这样就限制了这种疗法的使用。这种病症的理想治疗剂应该是如雌激素一样能调节血清脂类水平的药剂，但又没有它的副作用及与雌激素疗法相关的风险。

第三种和绝经后综合症相关的主要病理状态是雌激素依赖性乳腺癌，以及程度较轻地，雌激素依赖性其它器官(特别是子宫)的癌。尽管这些肿瘤不只限于绝经后的妇女，但它们在老年绝经后的人群中比较普遍。这些癌当前的化疗严重依赖抗雌激素的化合物(如他莫昔芬)的使用。虽然这种混合的兴奋剂-拮抗剂对这些癌的治疗有益，并且这些雌激素的副作用在威胁生命的紧急处境中是可以忍受的，但却是不理想的。例如，这些药剂由于它们的雌激素(兴奋剂)性质而对子宫中某些癌细胞群具有刺激作用，因此，在某些病例中可以是反再生的(contraproductive)。这些癌的较好的治疗方法应该是一种于再生组织上有很少或没有雌激素兴奋剂性质的抗雌激素化合物的药剂。

为了响应对能够减轻，特别是绝经后综合症症状的新药剂的明显需要，本发明提供了新的苯并呋喃化合物、其药物组合物以及使用这种化合物治疗绝经后综合症和其它如下面所述的与雌激素有关的病症的方法。