[发明专利]可延长血液潴留的诊断成像用造影剂

说明书

本发明涉及用于诊断成像的造影剂。确切地说，本发明涉及显示更好的血液潴留的新型化合物，该类化合物包括：

a)图象增强(或信号产生)部分(IEM)；

b)血浆蛋白质结合部分(PPBM)；和

c)血液半衰期延长部分(BHEM)。

本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物来延长血液半衰期与增强诊断的成像对比度的方法。

诊断用成像技术例如：磁共振成像(MRI)、X-射线、核放射性药物成像、紫外/可光/红外光、和超声波，被用于医疗诊断已有多年。在某些场合中，利用造影剂来改善图象质量或提供特定信息已有多年了。在其它场合中如用光或超声波成像时，迫切需要引入造影剂。

造影剂必须干扰用于成像技术中的电磁辐射线的波长，改变组织的物理性能而产生改变了的信号，或者在放射性药剂的场合中它自身提供放射源。常用的材料包括：有机分子、金属离子、盐或螯合物、微粒(尤其是铁微粒)、或标记的肽、蛋白质、聚合物或脂质体。施药后，在被代谢和/或被排泄之前，药剂可能会非特异地扩散遍及全身的腔室；这些药剂常被称为非特异性药剂。该药剂也可对特定的身体腔室、细胞、器官或组织产生特异亲和性，这些药剂可称为靶向药剂(targeted agent)。

至于注射用或被身体吸收和分布于血液中的药剂，要求有适当的血液半衰期。然而在临床成像场合中，特别长的半衰期(即数天或数周)没有必要且可能有危险(归因于毒性的可能性增大和代谢分解为毒性更大的分子)，短的半衰期也不合要求。如果图象增强持续的时间太短，则很难获得病人的高质量图象。此外，靶向药剂的迅速清除会降低能与靶部位结合的药剂的量，于是减弱图象上靶部位的“亮度”。

延长成像剂的血液半衰期包括干扰下述清除机理的一项或多项：

1)肾的分泌。低于60,000道尔顿分子量的分子、尤其是小分子，在肾中可通过非特异性肾小球的过滤作用而从血液中除去。如果分子表现出对血浆蛋白质或血液的其它成分的一定程度的结合，则只有游离部分可供过滤，于是肾的分泌速率就会相应地减慢。

2)肝细胞的摄取。如果分子具有疏水性，则配合物的某些部分被肝细胞摄取并被分泌入胆汁。一般地，分子的疏水性越大，则肝细胞的摄取速率越高。尽管疏水性也导致血浆蛋白质结合和分子的表现自由浓度的降低，但肝细胞的摄取速率仍然会很高(D.Sorrentino et al.，Prog.LiverDisease，pp.203-24(1990)，于是减短血液的半衰期。血液半衰期的减短可能或不会伴随肝胆管的总的分泌物、即最终出现于粪便中的施药量部分的增多。除了肝细胞的摄取速率外，后者的量还由很多因素决定，它们包括：肝细胞内胞质蛋白质结合的程度、对小管的(肝细胞至胆汁)输送系统的亲和性、胆汁流动和肠肝的再循环的效果。血液的半衰期的延长必须由血液或血浆样显示，而不是简单地通过测定肝胆管的总分泌物的减少来确定。同样地，仅仅得知和测定血浆蛋白质与设计的造影剂的有效结合不足以证实其血液半衰期因更少的肾的分泌物而延长。

3)网状内皮的(RE)或其它的系统。大分子量物质如脂质体、聚合物、蛋白质和微粒，可以被识别(例如调理素作用，或在细胞摄取前用蛋白质涂敷)而被迅速从血液中清除并摄入细胞、尤其是肝的RE细胞(枯否细胞)，脾和骨髓。

报道有两种一般的描施以延长成像剂的血液半衰期。一种方法是将成像剂通过强的或可代谢化学键共价键地连接到大分子量聚合物、蛋白质、脂质体或微粒上。例如，二亚乙基三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)已被连接到人血清白蛋白(HSA)、聚L-赖氨酸或葡聚糖中(A.N.Oksendal et al.，J.Magn.Reson.Imaging，3，pp.157-165(1993)；S.M.Rocklage，“Contrast Agents，”Magnetic Resonance Imaging，Mosby Year Book，pp.372-437(1992))。这样做是为了减小肾中肾小球的过滤速率和阻留血液中的药剂。但是，这样会导致药剂的长期潴留。此外，牢固地结合的成像剂在大分子的代谢部位有可能释放毒性副产物如游离的金属离子。还有，大的轭合物可能会难于定准身体中的特定部位。