[发明专利]用于向伤口释放胶原酶的给药剂型及其制备方法

说明书

在治疗伤口时，净化伤口和促进其愈合的活性物质如从溶组织梭状芽胞杆菌回收的、由不同的胶原酶、梭菌蛋白酶和中性蛋白酶组成的酶混合物-为了简便起见，下面称为胶原酶-必须与伤口的底部接触以发挥作用，它可通过给药剂型进行给药，由于给药剂型的稠度，即使对于极不均匀的表面，也可不被阻碍地施加药物。这些给药剂型包括溶液、粉末剂、散剂和喷雾剂，或半固体制剂，如软膏剂、霜剂和胶凝剂。

由于单个剂量由使用者确定，因此这些给药剂型的主要缺点在于，在必须重复施加时不可能给整个施加表面施加准确、再现和均匀的胶原酶。此外，已知的给药剂型有另外的不足。溶液、粉末剂、散剂或喷雾剂可以高度利用施加的胶原酶，即，给予的胶原酶主要部分在伤口发挥作用，但它们也有缺点：给药剂型只可极有限地控制胶原酶。例如，若在给定的时间里使伤口的胶原酶浓度保持恒定，这需要费时的治疗，包括在相对短的间隔里施加许多速释的单次量。虽然膏剂和霜剂更能控制胶原酶的释放并延长其作用，但由于它们的亲脂性，进入伤口的胶原酶的利用程度相对低，因为大部分胶原酶在使用期间不能扩散到伤口的界面，所以它们不能释放。在洗去膏剂或霜剂时，这部分胶原酶被除去而根本没有发挥任何作用。

使用现代的活性物质载体系统和活性物质释放系统，如使用胶布剂型的系统无需引入伤口，而只是覆盖在伤口边缘上，这些系统对于胶原酶是不可能的，因为该酶混合物具有蛋白分解作用，所以它只可进入伤口而不可处于伤口边缘或伤口周围未受损的皮肤。

因此本发明的目的是找到在用胶原酶处理伤口时具有常规给药剂型的优点，但避免了其缺点的给药剂型，即使重复使用，它也能以精确、均匀和重现剂量的方式将胶原酶释放到伤口底部。

最令人惊奇的是，该目的在可变形的、平形的、释放胶原酶的粘合性给药剂型中得以实施，所述的给药剂型可扩展表面相等或略小于被治疗的伤口表面，该给药剂型包含均匀分布的定量胶原酶。进一步合适的给药剂型具有从属权利要求给出的特征。

从技术上来看，常规的可变形的释放活性物质的给药剂型在施加到伤口上后形成了平形的结构，如胶凝剂、膏剂、霜剂或液体多组份系统属于多剂量给药剂型，这些组份在伤口中混合、固化，然后相互反应。这意味着一个容器包含一定量用于涉及相应剂量程序的各种施用的所述药物。剂量本身由使用者个人确定。若在使用前使用者将各个剂量称重，他只得到了胶原酶的剂量细节。对于重复使用，只有进行预称重才可能重复使用恒定的胶原酶量。由于该给药剂型粘合性低，且易于分离，故个体剂量的差异是可能的。另一方面，所述的低粘合性使上述的给药剂型有这样的优点：它可按需变形，适合于不均匀的表面。与此相对比，本发明的给药剂型是单次量给药剂型；类似于片剂或胶囊剂，它是粘合的和预成形的，包括均匀分散的、供一次施用的定量胶原酶。其优点在于可按需以重现的方式将同样胶原酶量进行施加。就此而言，粘合意味着给药剂型的强度和内聚性，与所述的常规给药剂量相对比，它可由使用者处理，其中处理本身不会自动决定、改变或影响预定的药物量以及胶原酶的量。

本发明的给药剂型不同于其它的单次量给药剂型，如片剂或胶囊剂，一方面它具有处理所需的粘合力，但另一方面也是弹性的且可变形；引入伤口后，它可适合于不均匀的伤口底部并与之接触。其先决条件是给药剂型的尺寸小于或最多等于被治疗的伤口表面。与上述固体给药剂型类似，通过首先制得完整的辅剂组份物质，然后将胶原酶均匀分散于其中而使胶原酶分布均匀。

具有相同形状和重量的各个可分离的给药剂型都有相同的胶原酶组份，它们在给药剂型形成期间从这样的物质中产生。典型的是，通过合适的作为药物形成部分的方法，如通过加压或化学反应使具有粘合性的可分离的、各个给药剂型固化。