[发明专利]维生素D衍生物在治疗皮肤病中的应用

说明书

本发明涉及式I的维生素D在治疗皮肤病方面的用途，特别是在治疗角质化疾病(如牛皮癣)以及痤疮和光照性皮肤病中的应用，本发明还涉及式I化合物在削备用于治疗上述疾病的药物组合物中的应用，其中X为CH₂或H，H；Y为-CH(CH₃)-(A)_n-C(O)-OR¹    (a)

-CH(CH₃)-CH₂-O-C(O)-R²    (b)或

-C(O)-OR¹                    (c)；A为-CH＝CH-或CH₂-CH₂-R¹为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、-CH₂R³或-CH₂CH₂R³；R²为低级烷基、环烷基或R³；R³为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基低级烷基；n为0或1；在五元环中的虚线键是可有可无的。

本发明还涉及上面给出的新的式I维生素D衍生物，其中X，Y，A，R¹，R²，R³和n定义如前，条件是当Y为-CH(CH₃)-CH₂-O-C(O)-C(OH)(CH₃)₂及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。本发明还涉及式I化合物的制备方法，以及涉及含式I化合物的药物组合物，其中X，Y，A，R¹，R²，R³和n定义如前，条件是当Y为-CH(CH₃)-CH₂-O-C(O)-C(OH)(CH₃)₂及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。

本发明中术语“低级”是指含1-5个碳原子的基团，如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基和3-戊基。环烷基可以是单环基如环丙基、环戊基、环己基和环庚基，或二环基如6.6-二甲基-双环[3.3.1]庚-2-基。羟基低级烷基的实例为2-羟基-2-丙基，2-羟基-2-甲基丁基，3-羟基-3-甲基丁基。羟基环烷基的实例为1-羟基环戊基，1-羟基环己基，1-羟基环庚基。三氟甲基羟基低级烷基例如为2-羟基-2-三氟丙基。本发明的结构式中断裂状的键(HO)表示取代基是在纸平面以下，而楔形键(OH)表示取代基是在纸平面的上面。式I化合物中当五元环中无虚线键时，Y在纸平面的上面(Y)；式I化合物中当Y为(a)或(b)时，碳原子20(邻近环碳原子的那一个)可具有R或S构型。

按照本发明，式I的新化合物可由下述方法制备，该方法包含：从式II化合物中除去羟基保护基其中Z为保护基，Y′为基团Y，其中所包含的羟基被保护起来，条件是，当Y为-CH(CH₃)-CH₂-O-C(O)-C(OH)(CH₃)₂及五元环中的虚线键不存在时，排除了X为＝CH₂的化合物的制备。

保护基Z可以为任一种常规羟基保护基。其实例为甲基硅烷基醚保护基，如叔丁基二甲基硅烷基(silanyl)。另一种羟基保护基为四羟基吡喃基。羟基保护基Z的除去可以采用本领域公知的除去这种基团的方法。例如，可以用酸性试剂如四氢呋喃中的氟化氢或氟化四丁基铵进行处理以除去甲基硅烷基醚和四氢吡喃基。

式II的化合物可通过式III化合物与式IV化合物反应制得或式II化合物可以用式R2COOH或其活性衍生物酯化式V化合物而制得，其中上式中Ph为苯基；Y′，X和Z定义如前。

式III化合物与式IV化合物的反应可在wittig反应的常规条件下进行，即在一种碱如丁基锂存在下及在惰性有机溶剂如四氢呋喃中进行。式V化合物的酯化反应适于通过使式V化合物与适宜的酸在缩合试剂如二环己基碳化二亚胺或EDCI存在下或者在Mitsunobu反应的常规条件下进行。在实例A-S中详细描述了这些反应及式II化合物的前体的制备过程。通过对原料进行适当的选择，实例A-S中所指出的方法也可用于制备以下未指明的式II化合物和其前体。