[发明专利]口服环孢菌素制剂

说明书

发明领域

本发明涉及口服环孢菌素制剂。

背景

尽管人们在尝试通过宿主供体间的组织配型以避免移植排斥反应，但在大多数将供体器官引入宿主体内的移植过程中，免疫抑制治疗对于维持供体器官在宿主体内的活性仍是重要的。已有多种免疫抑制剂应用于移植过程中，包括咪唑硫嘌呤、氨甲喋呤、环磷酰胺、FK-506、雷怕霉素、皮质类固醇。由于环孢菌素对T细胞介导的反应具有优良的效果，从而使其在免疫抑制治疗中的应用不断增加。

环孢菌素是一类由11个氨基酸组成的环状多肽，是Tolypocladiuminflatum Gams种真菌产生的代谢产物。已发现环孢菌素能够在细胞周期的G₀和G₁期可逆性地抑制免疫竞争性淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞。还发现环孢菌素能可逆性的抑制淋巴细胞活素的生成和释放。虽然有大量环孢菌素是已知的，但环孢菌素A是应用最广泛的。

据报道使用环孢菌素A可延长同种异体移植(包括皮肤、心脏、肾、胰腺、骨髓、小肠和肺移植)的存活期。在同种异体移植中，环孢菌素A显示出可抑制体液免疫，并在更大的程度上抑制细胞介导的免疫反应，包括：同种异体移植排斥反应、迟发过敏、实验性的变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂关节炎和移植物抗宿主病。尽管环孢菌素A的应用已获得了成功，但由于环孢菌素治疗的有益效果是可逆的，一旦环孢菌素A的给药发生中断就会发生移植排斥反应，所以移植后的给药必须是连续的。

尽管已经发展了用于口服和静脉给药的环孢菌素制剂，但优选环孢菌素的口服给药，因为口服给药容易且更易为患者所接受。而且，环孢菌素的静脉内给药可导致过敏性反应，这是一种在口服制剂中没有观察到的副作用。已经发展并且上市的口服环孢菌素制剂包括软胶囊和溶液剂，它们均以SANDIMMUNE^和NEORAL^TM商标名出售。

在使用口服环孢菌素进行免疫抑制治疗时，医生和制造商均应知道许多问题。对于口服环孢菌素制剂，由于环孢菌素不溶于水并且易于在水溶液环境中生成沉淀，从而使环孢菌素的生物利用度受到限制。此外，由于环孢菌素的疏水特性，使口服制剂中环孢菌素的浓度受到限制。而且，对于不同批号的制剂，胃肠道对环孢菌素的吸收可能发生变化，从而在治疗时需连续监测环孢菌素的血浆浓度。最后，包装及贮存稳定性也是口服制剂的一个问题。例如，对于环孢菌素的软胶囊制剂必须使用密封包装，该包装因体积大且价格昂贵而使用不便。此外，由于环孢菌素可能会形成结晶，从而使环孢菌素制剂在低温下不稳定。

因此，所需的口服环孢菌素制剂应注意至少部分上述的问题。理想的口服制剂应能促进高的生物利用度、含有高浓度的环孢菌素并能制成硬胶囊的形式。

相关文献

内科医生手册(Physician′s Desk Reference)(1994)第2071-2074页记载了以SANDIMMUNE^商标出售的口服环孢菌素制剂。

口服环孢菌素制剂还记载于NEORAL^TM的包装说明书中，(1995)(Sandoz制药公司，East Hanover，New Jersey，07936)。

记载环孢菌素及其衍生物的美国专利包括：4220641；4639434；4289851；和4384996。美国专利5047396记载了一种静脉内给药的环孢菌素制剂。美国专利4388307、4970076和4990337记载了口服环孢菌素制剂的制备。

用于口服给药的硬胶囊药物制剂的制备记载于美国专利4822618；4576284；5120710和4894235。

                   发明概述

提供了口服环孢菌素制剂及其用于免疫抑制治疗的方法。在本发明的制剂中，环孢菌素存在于可口服的赋性剂中，所述赋性剂含有至少一种2至3个碳原子的醇溶剂和至少一种非离子表面活性剂。本发明的制剂还可以另外含有一种或多种助溶剂，其中优选的助溶剂是脂肪酸酯和二醇。该环孢菌素制剂可以硬胶囊的形式进行包装。由于含有聚氧化烯表面活性剂，在将稳定的分散体用水溶液介质稀释时，可生成无定形的生物可利用的环孢菌素微小颗粒。

                  附图概述