[发明专利]苯基肽，该肽及含有所述肽的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及有机化学领域，更具体地涉及到治疗化学。

本发明的更特别的目的是含有苯丙氨酸(Phe)的新肽，其中亚甲基基团已被电子等排体：硫，氧，氨基或亚砜取代。

特别地，本发明涉及到至少含有分子式：Ile-Arg-Lys-Ile-Phe-Leu-Asp-Gly-Ile的九个氨基酸的肽的合成，其中苯丙氨酸(Phe)分子带有的亚甲基基团已被一电子等排体取代，即根据本发明在结构上的变化可以下列方式表示：

其中分子式X和Y是保护的或未保护的氨基酸残基，或肽

R是线性或支链烷基

R”是下列基团之一：烷基，苯基，卤素，硝基，氨基，烷基胺，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基酰氨基或腈基

Z是硫，氧，氨基或亚砜

并且n等于0，1，2或3

·专利WO-A-9110679描述了具有通式

                   A-X-Y-W-U

的肾素抑制肽，它在P₃位的α位上具有一个含杂原子的氨基酸

其中A代表P₄位，X代表P₃位，Y代表P₂位，以及W和U代表P₁位和P’₁位。

在本发明中描述的优选的化合物为：

A是IVA(异戊酰基)或BOC(叔丁氧羰基)

X是-NHCH(SPh)CO-，-NHCH(OPh)CO-，-NHCH(NHPh)CO-，-NHCH(SCH(CH₃)₂)CO-，-NHCH(SO₂CH(CH₃)₂)CO-，-NHCH(NPhCH₃)CO-，

Y是HIS(L-组氨酸)或LEU(L-亮氨酸)

W是CAD(肽基氨基二醇)或STA(4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基-庚酸)

U是MBA(1-羟甲基-2-甲基-丁胺)，

并限定如果W是CAD，则U空缺。

这些肽是肾素抑制剂，用于治疗高血压症，心力衰竭，青光眼，醛甾酮过多症。

正象HIV蛋白酶，肾素是天冬氨酰蛋白酶，专利WO-A-9110679的化合物也被用于治疗包括HTLV-I，-II，-III在内的逆转录病毒引起的疾病。

·专利US-A-4,454,065描述了具有在α位被化疗残基W取代的寡肽链的前药。

这些前药具有以下通式：

P-NHCH(R₁)CO-NHCH(W)CO-Q

     2            1

特别地P和Q可以是氨基酸

甘氨酰单元1是携带化疗残基W的单元。

此发明的优选化合物之一是L-丙氨酰-L-(α-苯硫代)甘氨酸。

这些前药被用于增加对感染细胞的穿透能力，相应的运送的化疗残基W对感染细胞是有效的。这些化疗残基(如苯硫酚)是抗微生物和抗寄生虫剂。

·参考文献J.MED.CHEM.(1992)，35(6)，1032-42，描述了肾素抑制肽，它含有一个在P₂位的α位上有一杂原子的氨基酸。

肾素的抑制能对高血压提供有效的治疗。

所描述的衍生物特别地是：

                BNMA-NHCH(X)CO-STA-MBA

BNMA(位置P₃)代表双(1-萘基甲基)乙酸，STA(位置P₁)代表4(S)-氨基-3(S)-羟基-6-甲基庚酸，MBA(位置P’₁)代表2(S)-甲基丁胺

如X可以是：S-C₆H₅，O-C₆H₅，N-C₆H₅

然而，S-，O-，和N-芳基衍生物一般比其烷基化类似物活性低。

·参考文献INT.J.PEPT.PROTEIN RES.(1986).27(6).659-665，描述了α-苯硫基甘氨酸肽的合成，更特别地是如下二肽及两个三肽的合成：

Ala-α-TPG

Ala-α-TPG-Ala

Ala-Ala-α-TPG

Ala代表丙氨酸

TPG代表苯硫基甘氨酸(-NHCH(SPh)CO-)