[发明专利](22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺的差向异构体

说明书

本发明涉及通式(I)和(II)两种差向异构体，即(22R)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺[通式(I)化合物]和(22S)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺[通式(II)化合物]。

 本说明书通式中的虚线()表示取代基是α构型，即在环平面下，楔型线()表示取代基是β构型，即在环平面上。

通式(I)和(II)化合物的代谢产物和代谢前体都在本发明范围内。

比例为1∶1的通式(I)和(II)的差向异构体混合物即化合物(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺(实验室代码FCE 28260)已在我们前一国际专利申请W094/03475(参见第15页化合物41和第45页实施例5)中公开，而(22R)或(22S)的单一差向异构体没有在其中具体说明。

已证明该差向异构体混合物是体内及体外都有效的睾酮5α-还原酶抑制剂(参见WO94/03475第33页表(I)中数据)，因此可用于需要降低雄激素活性的病例，例如治疗良性前列腺增生、乳腺和前列腺癌以及某些皮肤-头发(skin-hair)变化，例如治疗粉刺、脂溢性皮炎、妇女多毛症和男子秃顶。

我们已将两种差向异构体从其差向异构体混合物中分离出，并且评价了它们作为睾酮5α-还原酶抑制剂的活性。

该两种差向异构体可按照WO94/03475中描述的方法制备，然后分离差向异构体混合物。可通过高压液相色谱法(HPLC)进行所述分离。

另外，通过将3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸与先前已拆分过的单一对映体1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺反应可获得彼此独立的单一差向异构体。

此外，由于将3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸与(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺反应而获得的相应差向异构体酰胺比相应的3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺差向异构体更易于分离，所以单一纯度的差向异构体可有利地按如下获得：

a)将3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸或其衍生物与(±)-1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基胺反应；

b)分离所得(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酰胺的两种差向异构体(例如通过硅胶上的快速色谱法)；

c)按照已知反应分别将所得的差向异构体转化为最终的通式(I)和(II)差向异构体。

以下反应方案I(C(22)位的绝对构型是推测的)描述了这一合成途径：

         方案Id)NaOH，H₂O，二噁烷/回流/3he)(COCl)₂，T甲苯/RT/3hf)(±)-PhCF₃(CH₃)CNH₂，吡啶，CHCl₃/回流/5hg)色谱分离h)KMnO₄，NalO₄，tBuOH/35-40℃/2h

                方案I(续)i)NH₃，(CH₂OH)₂/0-180℃/2hl)H₂/PtO₂，AcOH/40-50psi/45-50°m)(PhSeO)₂O，PhCl/回流/5h

如下文所述，体外抑制人前列腺睾酮5α-还原酶的生物试验意外地表明，一种差向异构体(分别测试)的活性是另一种的约两倍，而差向异构体混合物如所预料的具有中间活性。

因此，本发明的目的是上述两种通式(I)和(II)差向异构体以及它们作为5α-还原酶抑制剂的用途。

这些差向异构体可用于需要降低雄激素活性的病例，例如治疗和/或化学预防良性前列腺增生和前列腺癌。另外，这些差向异构体也可用于治疗乳腺癌和某些皮肤-头发变化，例如治疗粉刺、脂溢性皮炎、妇女多毛症和男子秃顶。

另外，本发明涉及含有通式(I)或(II)的差向异构体之一或者其混合物(其中一种差向异构体的含量大大超过另一种)以及一种或多种可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。