[发明专利]氨基醇衍生物和制备它们的方法

说明书

本发明涉及制备2-酰氨基醇衍生物的方法，该2-酰氨基醇具有增强或抑制糖脂的生物合成的功能，还具有抗病毒、抗肿瘤、抑制转移和增强细胞生长的功能。另外，本发明还涉及用于制备2-酰氨基醇衍生物的新的氨基醇衍生物。

2-酰氨基醇衍生物、即2-癸酰氨基-3-吗啉代-1-苯基-1-丙醇(下文称为“PDMP”)由以下结构式表示

                        D-苏型-PDMP它具有控制糖脂生物合成的活性，但它们四个立体异构体的活性有显著的不同。因此，用以下方法对其旋光异构体进行分离：在这种方法中通过曼尼斯反应使癸酰氨基乙酰苯与吗啉缩合，然后用硼氢化钠还原得到PDMP，其为四种立体异构体的混合物，用结晶法进行非对映体的拆分，然后用结晶法进行外消旋化合物的旋光拆分(J.Lipid.Res.，28：565-571(1987)，和Adrances in Lipid Research，26：183-213(1993))。

本发明的目的是提供一种使用手性化合物作为起始原料以高产率制备具有多个不对称中心的PDMP和其类似物的旋光物质的方法，尤其涉及的是立体选择性的合成方法，其不需要复杂的旋光拆开步骤。

本发明的另一目的是提供用于制备PDMP和其类似物的新的氨基醇衍生物。

为了研制简单的和一般性的用于制备PDMP和其类似物的立体选择性方法，本发明人进行了深入研究发现结果是通过确定合成步骤可立体选择性地合成PDMP或其类似物的所有四种立体异构体，所确定的合成步骤中包含使用N-被保护的2-氨基丙烷二醇作为主要的起始原料和不对称源体进行立体化学的反应，其中N-被保护的2-氨基丙烷二醇在其分子前端有两个不对称中心，其氨基是用尿烷类保护基团保护的，该尿烷可以合理的价格得到，它是肽合成使用的试剂，并且还发现作为该合成步骤中间体的新的氨基醇衍生物。基于这些发现实现了本发明。

据此本发明的这些和其它目的通过制备2-酰氨基醇衍生物的方法而被实现，该方法包含以下步骤：A)将由以下式(1)表示的氨基丙醇衍生物：

Y-CH₂-C^*H(NHP¹)-C^*H(OH)-R¹    (1)

其中*代表不对称碳原子；

P¹代表烷基或氨基保护基团；

R¹代表烷基、环烷基或芳基；和

Y代表离去基团，与由R²H表示的胺进行反应，其中R²由以下式(I)至(VI)表示，以合成由以下式(2)表示的氨基醇衍生物：

R²-CH₂-C^*H(NHP¹)-C^*H(OH)-R¹   (2)

其中P¹、R¹和R²均同以上定义，(B)使P¹从由式(2)表示的氨基醇衍生物上离去，合成由以下式(3)表示的氨基醇衍生物：

R²-CH2-C^*H(NH₂)-C^*H(OH)-R¹    (3)

其中R¹和R²均具有与以上相同的定义，和(C)将由式(3)表示的所说的氨基醇衍生物与由R¹¹COOH表示的羧酸或其反应性的衍生物进行反应，其中R¹¹代表可被羟基取代的具有3-18个碳原子的烷基或链烯基，以制备由以下式(4)表示的2-酰氨基醇衍生物；R²-CH₂-C^*H(NHCOR¹¹)-C^*H(OH)-R¹    (4)

其中R¹、R²和R¹¹均具有与以上相同的定义；

其中R³和R⁴是相同或不同的，各自代表氢原子、低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基、低级烷氧基烷基、氨基低级烷基、环烷基、羟环烷基、芳烷基或可以被低级烷基取代的哌嗪子基(piperazino)；