[发明专利]油性佐剂疫苗及其制备方法

说明书

本发明涉及一种油性佐剂疫苗，以及该疫苗的制备方法。

油性佐剂疫苗是已公知的可有效强化免疫性的疫苗。由于弗氏佐剂具有非常有效的免疫强化作用，尤其是和灭活抗原协同使用时，因此，试验中已经将弗氏佐剂作为经典的油性佐剂使用。以弗氏佐剂为代表的油性佐剂含有一种矿物油作为基本成分，具有可靠的免疫强化作用，但也会带来很多问题，如导致严重的接种反应、形成无菌性化脓损害、和接种部位周围的肉芽肿，可产生外部可见的浮肿、肿胀、硬结和坏死。而且怀疑在接种部位有留存的可能，这便妨碍了疫苗的使用。如果家畜中存在这种局部反应，那么家畜就不宜再作食用了。因此必须尽可能地减小这种留存趋势。基于这个原因，使用含有矿物油的油性佐剂的疫苗在接种的部位上有时是受到一定限制的。

有必要提高疫苗的效力和持续时间，以确保防止疾病的发生，或发挥出疫苗的作用。不过，考虑到疫苗是用于人类或兽医用途的实际情况，疫苗的安全性比效力和持续时间更重要。

在这种情况下，为解决上述问题，人们进行了各种研究。例如，日本特许公报(下文作“J.P.KOKOKU”)Hei 6-81731号公开了一种油包水型油基佐剂，其中无水甘露糖醇/油酸酯作表面活性剂，液体石蜡作油性成分。WO91/00107(TOKUHYO Hei 4-506521)公开了一种低粘度的油包水型油基佐剂，所用的油性成分含有一种可代谢的油如植物油，和一种不可代谢的油如矿物油的混合物。进一步地，日本公开特许公报(下文称“J.P.KOKAI”)Hei 6-172216号公开了一种油性佐剂疫苗，该疫苗含有一种植物油作油性成分，含有一种脱水山梨糖醇脂肪酸酯和一种聚氧乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯的混合物作表面活性剂成分。J.P.KOKOKU Hei 6-39386公开了一种佐剂活体疫苗，该疫苗的制备方法是将一种活体免疫原和一种含矿物油的水包油型乳剂混合。

不过，上述油性佐剂疫苗都存在不足之外，不仅表现在注射后可观察到的局部反应和在注射部位的留存趋势，还表现在疫苗制剂的稳定性上。

疫苗应当尽可能地有效、安全，因为疫苗是用于人体或兽医用途上的；考虑到疫苗又是一种药物，它也应当尽可能地稳定。

而对于油性佐剂疫苗来说，已知这种疫苗不仅在免疫强化作用方面，而且在药物制剂的稳定性方面，都在相当大程度上受到乳剂类型、所用油性成分以及所结合的表面活性剂种类等的影响。尤其就灭活疫苗来说，制备出一种具有在较长时间内诱导充分免疫保护作用、并有着良好再现性的疫苗来，是非常困难的。

此外，也有人提出了水包油包水型油性佐剂疫苗，以克服常规的油包水型油性佐剂疫苗的缺点，即注射部位的局部反应和留存趋势，但是，任一常规方式仍然受到药物制剂上的长期稳定性问题的困扰，因此，这种疫苗的实际应用还很遥远。

本发明涉及一种油性佐剂疫苗，这种疫苗在常规应用上是受到一定限制的，其原因是所带来的不希望产生的局部反应、留存趋热和药物制剂的不稳定性，而本发明试图解决疫苗的这些常规问题。因此，本发明的目的是提供一种油性佐剂疫苗，该疫苗能在较长时间内保护较高的抗体产生能力，而无需在组成中使用任何免疫强化物质。该疫苗对活体无害，并具有药物制剂的优异稳定性。