[发明专利]5－甲基－异噁唑－3－甲酰胺锅法合成工艺

说明书

本发明涉及5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺的合成工艺。

5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺是合成磺胺药磺胺甲噁唑的关键中间体，现有生产技术是以草酸二乙酯为原料，该工艺缺点是草酸二乙酯单价高、消耗高，从而造成生产成本高，且产生副产物混合醇，带来回收困难等问题，国外均是中间产物分离纯化后再继续下步反应，操作繁锁，收率不高，德国专利(DE3,126,394)将中间体2.4-二氧戊酸甲酯分离出来，收率88％，捷克-斯洛伐克专利(CS175,335)和罗马尼亚专利(Rom67,529)等将2.4-二氧戊酸甲酯与盐酸羟胺缩环得收率76％，罗马尼亚专利(Rom67,530)将5-甲基-异噁唑-3-甲酸甲酯与氨水氨化，收率未见报道，整个制备过程分三步进行，操作繁锁、生产周期长、收率不高。

本发明的目的是：提供一种5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺锅法合成工艺，它以草酸二甲酯为原料，成本低、消耗少，各步中间体不必分离，缩短了生产周期，提高了收率。

本发明的技术方案是：一种5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺锅法合成工艺，该工艺以草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐为原料，经克莱森缩合，不经分离与羟胺盐缩合-环合反应得5-甲基-异恶唑-3-甲酰胺，不经分离直接氨化得产物。

本发明进一步的技术方案是：一种5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺锅法合成工艺，该工艺以草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐为原料，经克莱森缩合，不经分离与羟胺盐缩合-环合反应得5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺，不经分离直接氨化得产物；草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐混合在-5-120℃反应0.5-25小时，最佳反应温度-5-60℃反应0.5-10小时，缩合-环合在0-80℃反应2-10小时，氨化温度在0-50℃反应1-10小时，摩尔配比为草酸二甲酯∶丙酮∶羟胺盐∶甲醇钠=1∶(1-4)∶(1-3)∶(1-4)，最佳配比为：草酸二甲酯∶丙酮∶羟胺盐∶甲醇钠=1∶(1-1.5)∶(1-1.5)∶(1-2)；反应可在极性溶剂甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或这些醇的混合液，非极性溶剂苯、甲苯、氯苯，非质子极性溶剂DMF、DMSO中进行，用量为草酸二甲酯的1-15倍(重量比)。

上述方案中，羟胺盐可用硫酸羟胺、盐酸羟胺。

上述方案中，氨化可用氨水和液氨进行，用量为草酸二甲酯∶氨=1∶(3--20)。

本发明的优点是：草酸二甲酯价格比草酸二乙酯价廉，消耗少，各步中间体不必分离，从而缩短了生产周期，提高了产物收率，降低了生产成本。

下面结合实施例对本发明作进一步的描述：

实施例：一种5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺锅法合成工艺，该工艺以草酸二甲酯、丙酮、甲醇钠、甲醇溶液、羟胺盐为原料，经克氏、缩合-环合、氨化反应而得，反应式如下：

将甲醇钠180克(含量28％)搅拌下在0-10℃滴加草酸二甲酯59克、丙酮45克和甲醇100ml的混合液，约2小时滴完，恒温反应3小时，冷却至10℃，慢慢滴加浓硫酸至PH4-5，加入盐酸羟胺45克，回流反应8小时，结束，冷却至10℃，通入氨至饱和，温度控制在20-25℃，结束，回收甲醇至干，加入500ml水，加热至70℃，搅拌2小时，再冷却至20℃，过滤，水洗至中性，烘干得48。5克，收率77％，mp168-169℃。