[发明专利]一种治疗心脏病药物的非冻干型粉针制剂及制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂及制备方法。

氨力农(Amrinone)，又名氨吡酮，化学名为5-氨基-3，4′双吡啶-6(1H)酮，可用于制备治疗心脏病的药物。现用的多为冻干型制剂和注射液，但是冻干型制剂在制备时受设备和生产条件限制且贮存时会发生沉淀浑浊及变色现象，注射液贮存时会发生沉淀浑浊现象，影响了临床应用。

本发明的目的是在于克服上述缺点，研制一种新的剂型，使其稳定性好，质量可靠。

本发明人经过考察，发现当氨力农原料药单独存放，在既无抗氧剂保护，也无充氮保护，室温自然条件下，放置四年以上，外观和内在质量均无任何改变，因而极大地延长了使用期。

本发明提供了一种氨力农粉针制剂。该制剂为一种非冻干型的组合式注射剂，具体是由一支内含作为活性成份的氨力农药物结晶小瓶与一支内含注射用辅料的安瓿瓶组合而成的。其中氨力农药物小瓶中含有氨力农10-500毫克，注射用溶剂是由酸、抗氧剂和注射用水组成的，其中酸含量为14-180毫克／支、抗氧剂为0-5％。

本发明的另一个目的是提供了上述氨力农粉针剂的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)制备氨力农药物结晶：

将氨力农加10-1000倍量的注射用水，煮沸溶解，在无菌条件下，过滤，滤液静置自然冷却，收集结晶，40-115℃干燥2-6小时，定量、无菌分装于瓶中(10-500毫克／每瓶)，再置40-115℃干燥1-4小时后，加胶塞、压铝盖、包装；

(2)制备注射用溶剂：

将抗氧剂加5000倍注射用水，溶解后，加入酸至PH为2-3，加入活性炭、过滤、无菌分装入安瓿，灭菌、试漏、印字和包装，1-50ml／每支；

(3)将上述制得的氨力农药物结晶1-10瓶与注射用溶剂1-10支放在一个包装盒中。有时为防止溶剂安瓿破损，在盒中多装一支注射用溶剂。

上述注射用溶剂中所述的酸可以为乳酸、马来酸、枸椽酸、葡萄糖酸、重酒石酸、乳糖酸、琥珀酸、盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、硼酸或其它可药用的无机酸和有机酸；

所述的抗氧剂可以为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、硫脲、维生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油等。

本发明的氨力农粉针剂在使用前将一支注射用溶剂注入一瓶氨力农药物结晶内，振摇溶解即可。

本发明的氨力农粉针剂临床用于治疗充血性心力衰竭患者有明显的疗效，结果如下：

一、临床疗效与适应症

1、本研究对867例充血性心力衰竭患者采用静脉推注负荷量后继静脉滴注或直接静脉滴注5-14天后的疗效进行考察表明，氨力农粉针剂可明显改善心力衰竭患者心功能，显效、有效率分别为39．1％、53．9％，总有效率达93％，适应于不同年龄组各种病因所致的急慢性充血性心力衰竭。尤其对风心病、心肌病所致的晚期顽固性心力衰竭有一定疗效，对于肺心病、急性心肌梗塞所致心衰仍然安全有效，本试验总有效率高于Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果，可能与部分病人同时合并应用血管扩张剂有关。

2、在全程用负荷剂量组中，心功能改善1级、2级或无改，采用的一次负荷量与每分钟每公斤体重的静滴量三组间无明显差异(P＞0．1)，临床一般情况，治疗前心功能级别、疗程与合并用药，各组间也无显著性(P＞0．1)。与Ⅱ期临床试验结果相似。提示疗效的差别不是由于应用药物剂量大小不同所致，可能与心肌本身病变的严重程度有关。

3、全程用负荷剂量与单纯静脉滴注两种不同用药方式比较，治疗前心功能级别和治疗后心功能改善1级、2级或无改善者两组间无差异，而每分钟每公斤体重静滴量，静脉滴注组明显大于全程负荷组，分别为8．8=1．1ug／分／公斤，6．9=1．7ug／分／公斤(P＜0．001)，两组合并应用强心、利尿剂无差别(P＜0．1)，而静脉滴注组合并用两种血管扩张剂多于全程负荷组(P＜0．01)，提示采用直接静脉滴注方式，且加大其每公斤体重每分钟滴注量，有可能与采用全程负荷量用药方式有相同疗效，但由于其中有血管扩张剂的因素参与，故不能完全肯定其疗效。有待控制各种因素后进一步证实。

二、结论：

1、氨力农粉针剂适应于各种病因所致的急性与慢性充血性心力衰竭病人，总有效率达92．96％，对急性心肌梗塞、肺心病所致心衰也有显著效果，尤其对晚期难治性心衰有一定疗效。