[发明专利]利用NK-1受体拮抗剂的联合抗呕吐治疗

说明书

本发明涉及联合使用NK-1拮抗剂和一种或多种其它选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇，(b)苯并二氮类，(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性药物来治疗或预防哺乳动物，包括人呕吐的方法。

1995年2月28日批准的美国专利5,393,762提到利用NK-1受体拮抗剂来治疗呕吐。1993年3月24日和1994年9月21日公开的欧洲专利申请533280A1和615751 A1也提到利用NK-1受体拮抗剂来治疗呕吐。

1994年12月9日批准的美国专利申请08/353,049提到联合使用NK-1受体拮抗剂和5HT₃受体拮抗剂来治疗呕吐。

本发明涉及治疗或预防哺乳动物，包括人呕吐的方法，它包括联合给予该哺乳动物NK-1受体拮抗剂和一种或多种其它选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇，(b)苯并二氮类，(c)metaclopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性药物，其中在联用中每个活性组分的量为使得联用药物产生协同抗呕吐作用的量。本文也将该方法称作“协同联合给药法”。

本发明的一个实施例中提到上述协同联合给药法，其中，在联用药物中，有五种活性组分并且该活性组分分别为NK-1受体拮抗剂，苯并二氮类，糖皮质激素或皮质类甾醇，metaclopramide和细胞内分子清除剂。

本发明的另一实施例中提到上述协同联合给药法，其中，在联用药物中，有四种活性组分并且活性组分为NK-1受体拮抗剂和另外三种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇，(b)苯并二氮类，(c)meta-clopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。

本发明的另一实施例中提到上述协同联合给药法，其中，在联用药物中，有三种活性组分并且活性组分为NK-1受体拮抗剂和另外两种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇，(b)苯并二氮类，(c)meta-clopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。

本发明的另一实施例中提到上述协同联合给药法，其中，在联用药物中，有两种活性组分并且该活性组分为NK-1受体拮抗剂和另一种选自(a)糖皮质激素或皮质类甾醇，(b)苯并二氮类，(c)meta-clopramide和(d)细胞内分子清除剂的活性组分。

本发明的另一实施例中涉及上述协同联合给药法实施方案中的任意一个，其中，在联用药物非NK-1受体拮抗剂的活性组分中，没有两个活性成分属于下列(a)-(d)类中的同一个：(a)糖皮质激素或皮质类甾醇；(b)苯并二氮类；(c)metaclopramide；和(d)细胞内分子清除剂。

本发明的另一实施例中涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个，其中，在联用药物中的活性组分为苯并二氮卓类，它选自氯羟安定，去氧安定，三唑安定，替马西泮，夸西泮，三唑仑，氟硝西泮，氯氮，盐酸氯氮，氯酸钾，地西泮，氟西泮，哈拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮。

本发明的另一实施例涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个。其中，在联用药物中的一个活性组分为糖皮质激素或皮质类甾醇，它们选自地塞米松，曲安西龙，倍他米松，可的松，甲强的松龙和氢化可的松。

本发明的另一实施例中涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个，其中，在联用药物中的一个活性组分为细胞内分子清除剂，它选自乙酰半胱氨酸，谷胱甘肽，维生素D，维生素E，硒和维生素A酸(retinoids)(例如13-顺式-维生素A酸和异维A酸)

本申请书中所使用的术语“与……联合”指按照治疗医生规定的适宜的剂量方案，将NK-1受体拮抗剂和其它活性组分或组分联合用药以作为同一治疗方案中的一部分给予要治疗的哺乳动物。使得这些组分的治疗作用重合。根据给药的特定剂型和治疗医生规定的剂量方案，可分别或作为同一药物制剂中的一部分来给予活性组分。

本发明的另一实施例中还涉及上述协同联合给药法实施例中的任意一个，其中给予所述哺乳动物的NK-1受体拮抗剂选自：

①(2S，3S)-3-〔2-甲氧基-5-(2-噻唑基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶；

②(2S，3S)-3-〔5-(2-咪唑基)-2-甲氧基苄基〕氨基-2-苯基哌啶；

③(2S，3S)-3-〔2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷基)苄基〕氨基-2-苯基哌啶；

④(2S，3S)-3-〔2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)苄基〕-氨基-2-苯基哌啶；