[发明专利]色酮衍生物、其制造方法及医药组合物

说明书

本发明涉及新的色酮衍生物、色酮衍生物的制造方法、含有上述色酮衍生物或其盐的医药组合物，特别是作为基质金属蛋白酶(マトリ_ックスメタロフテァ-ゼ)抑制剂及上述色酮衍生物的用途。

基质金属蛋白酶(以下称为MMPs)是分解细胞外基质蛋白质成分的金属酶的总称。MMPs通常被分为以下4组。即胶原酶组[例如基质胶原酶(MMP-1)及白细胞胶原酶(MMP-8)]、白明胶酶/IV型胶原酶组[例如白明胶酶A(MMP-2)及白明胶酶B(MMP-9)]、基质溶素(ストロムラィシン)组[例如基质溶素-1(MMP-3)、基质溶素-2(MMP-10)及基质溶素-3(MMP-11)]、及其他组[例如间质溶素(マトリラィシン)(MMP-7)]。

近年来这些MMPs与各种疾病的关系已逐渐清楚。例如冈田的[基质金属蛋白酶与炎症：组织培养、19(11)386-390、1993]介绍了在(a)慢性风湿性关节炎及变形性关节病的滑膜及关节软骨组织，(b)角膜溃疡，(C)创伤愈合，(d)肉芽肿，(e)牙周炎，(f)皮肤疱疹，(g)肾小球肾炎；(h)肺气肿，(i)病态骨吸收及(j)癌组织的浸润、转移等病态组织中与MMPs可能有密切的联系。例如在基因及蛋白质水平上确认了在肿瘤组织及炎症部位MMPS的产生增加。因此可以期待能够抑制MMPs的产生及其活性的物质对上述各种疾病会产生一些有效的作用。

先前，作为基质金属蛋白酶阻碍剂，已知有具有与这些基质相类似结构的肤(例如特表平4-501423号公报)及异羟酸(例如特开平6-256293号公报)，但这些物质具有易水解、难以维持效果等缺点。

另外，作为具有色酮骨架的化合物，已知例如有在色酮骨架的2位上导入了吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基等含有氮原子的化合物残基的化合物，具有抗动脉粥样硬化作用与抗血栓作用(特表平4-502322号公报)。另外，已知有在色酮骨架及硫色酮骨架中导入咪唑基的化合物(P.Cozzi et al.，J.Heterocycl.Chem.(1985)Vol.22，No.2，pp.441-443及P.Cozzi et al.，J.Heterocycl.Chem.(1988)Vol.25，No.6，pp.1613-1616)。

本发明人对与现有的肽类化合物等基质金属蛋白酶活性抑制剂不同的、具有基质金属蛋白酶抑制作用的化合物进行了深入的研究，发现具有与公知的色酮化合物不同结构的新的色酮化合物具有基质金属蛋白酶抑制作用，而且给药后在体内的稳定性高，可以持续基质金属蛋白酶抑制作用。

本发明的目的在于提供具有基质金属蛋白酶抑制活性的新的色酮化合物。

其他目的及效果如以下记载。

上述目的可以通过本发明通式(I)表示的色酮衍生物及其盐来完成，(式中，R¹¹为吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、或吲哚基，R²、R³、R⁴及R⁵分别独立为氢原子、卤原子、羟基、烷氧基或1个或1个以上烷氧基取代的烷氧基，X为氧原子或硫原子)。

另外，本发明涉及通式(IA)(式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及X与上述相同)表示的色酮衍生物的制造方法，其特征在于将通式(II)(式中R²、R³、R⁴、R⁵及X与上述相同；Y为卤原子)表示的化合物与通式(III)

      R¹H    (III)(式中R¹为含有氮原子的杂环化合物残基)表示的化合物在碱存在下反应。

另外，本发明涉及通式(IB)(式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及X与上述相同)表示的色酮衍生物的制造方法，其特征在于将通式(IV)(式中R²、R³、R⁴、R⁵及X与上述相同)表示的化合物与上述通式(III)表示的化合物在碱存在下反应。

另外，本发明涉及含有上述通式(I)表示的色酮衍生物及其制剂上允许的盐的医药组合物，特别是基质金属蛋白酶抑制剂。