[发明专利]4-(芳基氨基亚甲基)-2，4-二氢-3-吡唑啉酮

说明书

本发明涉及具式Ⅰ的5-吡唑啉酮衍生物及其生理上可接受的盐类：其中，R¹为苄基；烷基部分上有1-3碳原子的烷氧苄基；苯基；被氨基，  卤素，NO₂，CN，酰基，AO-，HSO₃-，CO₂H，A-O-CO，A-  CO-NH，A-CO-NA，氨甲酰基，N-烷基氨甲酰基，N，N-  二烷基氨甲酰基(烷基基团上有1-6碳原子)，A-O-CO-  NH-，A-O-CO-NA，SO₂NR⁴R⁵(R⁴和R⁵可以是H或带1  -6碳原子的烷基，或者NR⁴R⁵为-5-或6-元环，其任意地  含有其它杂原子，如N，S，O，并可被A取代)，A-CO-NH-  SO₂-，A-CO-NA-SO₂-，A-SO₂-NH-，A-SO₂-NA-  ，(A-SO₂-)₂N-，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯  基；或吡啶基，R²为带1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羟烷基，羟羰烷基，R³为H，带1-5碳原子的直链或支链烷基，带1～5碳原子的直链  或支链烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷酰基，氨基烷基，氨  甲酰基，SO₂NR⁴R⁵(R⁴和R⁵可以为H或带1～6碳原子的烷  基，或NR⁴R⁵为-5-或6-元环，其可任意地含有其它杂原  子，如N，S，O，并可被A取代)，A为带1～6碳原子的直链或支链烷基，或者为带1～6碳原子的、  被氟或氯取代的直链或支链烷基。

本发明的部分内容还包含了制备这些化合物的方法，特别是它们作为对cGMP特异性的磷酸二酯酶(cGMP PDE)的选择性抑制剂，从而成为药用活性成份的用途。

这些化合物在某些情况可用于其它目的，它们也可作为cGMPPDE抑制剂，在医学的各个方面它们都有治疗价值。然而，特别地它们可用于治疗心血管系统功能失调，心力衰竭，动脉硬化以及其它由于心脏冠状动脉功能紊乱引起的各种症状。

大量的对cGMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物在文献中被公开。

欧洲专利EP-A10201188描述了吡唑并〔4，3-d〕-嘧啶-7-酮既可作为腺苷受体拮抗剂，也可作为PDE抑制剂，其可以用来治疗伴有心力衰竭或心机能不全的心脏冠状动脉功能失调。然而在这篇出版物中既没有给出这些化合物的实例，也没有说起它们作为特别有效的PDE抑制剂的情况，特别是对cGMP PDE的抑制。

WO-A193/06104描述了取代的吡唑并〔4，3-d〕-嘧啶-7-酮类，它们对cGMP PDE的抑制与对cAMP PDE的抑制相比更为专一，这类化合物比起以前公开发表过的同类化合物有了改进。但是这些化合物对于其它磷酸二酯酶Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ的选择性，在这篇出版物中没有提及。

然而，化合物对于其它磷酸二酯酶的同时抑制作用是有重要意义的，因为当其作为药用时，如有除了cGMP磷酸二酯酶(PDE V)以外的同时抑制作用存在时，将出现大范围的不期望的副作用。

因此本发明的目标是提供一类对cGMP PDE(PDE V)有特别显著的抑制作用，但同时对其它PDE没有或仅有很低弱的抑制作用(其对归因于PDE Ⅰ-Ⅳ的抑制作用而产生的副作用达不到可检测出的程度)的化合物。

同时，本发明的目标还在于提供制备相应化合物的方法，用该方法可获得尽可能高的收率和尽可能高的纯度。