[发明专利]抗氧化剂接枝的多糖及其用途

说明书

本发明涉及用抗氧化剂接枝的多糖，特别是与位阻酚接枝的透明质酸或交联的透明质酸。

在哺乳动物关节中的滑液起着润滑剂和减震剂的作用。滑液中最重要的成分是透明质酸钠，它对滑液的机械性能的贡献最大。透明质酸是天然存在的高分子量的葡糖氨基聚糖(glycosaminoglycan)，具有重复双糖单元2-氨基-2-脱氧-3-O-(β-D-吡喃葡糖基糖醛酸)-D-葡萄糖。所述双糖通过β1→4糖甙键连接形成无支链、不交联的多糖链。透明质酸除在滑液中存在外，还存在于细胞外壳、胞周凝胶、脊椎动物结缔组织的胞外基质物质、眼的玻璃体液、人的脐带组织、公鸡冠和一些细菌中。

在例如由骨关节炎或类风湿性关节炎所致的关节发炎期间，透明质酸的分子量及其浓度均降低。透明质酸的分子量减小使滑液作为减震剂的能力减弱，于是该滑液对该关节的软骨不能提供适当的保护。此外，透明质酸的分子量减小还能降低粘度，因而促进其由关节渗出。在晚期关节炎的情况下，软骨被腐蚀掉了，当关节运动时会产生疼痛(参见例如“The Merck Manual of Diagnosis and Therapy-16th Edition”，第1338-1342页)。

所述透明质酸的分子量减小和透明质酸钠由滑液中快速流失的原因之一是该分子被羟基游离基降解。羟基游离基的来源有两个。主要来源是白细胞，当关节发炎时，白细胞进入该关节，并释放黄嘌呤过氧化酶和其它的酶，形成过氧化物阴离子、过氧化氢和次氯酸盐，一旦分解，便形成羟基游离基。羟基游离基的另一个来源为氧在铁存在下被还原剂还原的还原反应。在体内通常的还原剂是抗坏血酸。氧被铁(II)还原成过氧化物阴离子，然后它与铁(III)反应形成过氧化氢。过氧化氢被还原成羟基游离基。

已有报导使用中等分子量的透明质酸钠作为比赛用马腿关节的补充滑液(Balazs等人，J.Equine Vet.Sci.，第217-228页，1985)。然而人的关节滑液中的透明质酸钠的分子量比马的高得多。

还有人进行了将透明质酸钠的溶液通过注射入人的骨关节炎的关节中作为补充滑液的实验。下列文献披露了通过注射透明质酸钠治疗关节炎的方法：Weiss等人，Semin.Arthritis Rheum.，11，第143页，(1981)；Nakimi等人，J.Clin.Pharmacol.Therapy Toxicology，20，第501页，(1982)；Grecomoro等人，Pharmatherapeutica，5，第137页，(1987)和Briganiti等人，Clinical Trials Journal，24，第333页，(1987)。然而，已有报导说关节内注射透明质酸钠溶液与安慰剂没有多少差别(Dahlberg等人，Arthritis & Rheumatism，37，第521页，1994)。Brown等人在Exp.Physiol.76，第125页，(1991)中报导：关节中注射的透明质酸的半衰期仅为大约13小时。Dahlberg(见上)披露：13小时半衰期对于治疗来说为短。据认为，注射的透明质酸的半衰期短，部分因为被羟基游离基的降解(J.M.McCord，Science，185，第529页，1974)。

本发明涉及通过将多糖、特别是透明质酸和透明质酸钠与抗氧化剂接枝增强多糖、特别是透明质酸和透明质酸钠对羟基游离基的抗性的新方法。

本发明涉及含有在多糖的至少一个羟基基团上与抗氧化剂接枝的多糖的接枝多糖组合物。

在优选的实施方案中，所述多糖包括含有酸性基团的多糖。在最优选的实施方案中，所述多糖包括透明质酸或透明质酸的盐；所述抗氧化剂包括位阻酚；并且所述接枝的组合物对羟基游离基的抗性比未接枝的透明质酸或其钠盐的大得多。

在另一个实施方案中，本发明涉及多糖的接枝方法，包括使多糖与抗氧化剂的羟基活性衍生物反应。

在另一个实施方案中，本发明还涉及用于治疗哺乳动物关节的炎症例如关节炎、预防手术后粘连形成和促进慢性创伤愈合的药用组合物，它含有本发明的抗氧化剂接枝的多糖作为活性成分。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含抗氧化剂接枝的已交联的多糖的药物传输体系。

本发明还涉及包含本发明的接枝多糖的美容用组合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物关节的炎症例如关节炎、降低手术后粘连形成的发生率和促进慢性创伤和溃疡愈合的方法，它包括注射或施用有效量含有本发明抗氧化剂接枝的多糖作为活性成分的药用组合物。