[发明专利]派克利太素衍生物的药物前体

说明书

本发明涉及抗肿瘤化合物。更具体地说，本发明提供新的派克利太素(Paclitaxel)衍生物，其药物制剂，和其作为抗肿瘤剂的应用。

Taxol^(派克利太素)是一种从太平洋紫杉(Taxus brevifolia)树皮提取的天然产物。已经显示其在动物模型体内有优良的抗肿瘤活性，和新近的研究已阐明了其独特的作用方式，包括微管蛋白和有丝分裂的破裂的反正聚合作用。最近已批准用于治疗难以控制的前期卵巢癌和乳房癌，和包括其它癌病的研究也已显示出有远景的结果。派克利太素的临床研究结果已有许多作者评述，例如Rowinsky和Donehower的“The Clinical Pharacology and Use of Antimicrotubule Agents inCancer Chemotherapeutics”，Pharmac.Ther.， 52：35-84，1991；Spencer和Faulds的“Paclitaxel，A Review of its pharmacodynamic andpharmacokinetic propertics and Therapeutic potential in the Treatment ofCancer，”Drugs，48(5)794-847，1994；和K.C.Nicolaou等的“Chemistry and Biology of Taxol，”Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，33：15-44，1994，引证于本文作参考。

以Taxotere^(docetaxel)命名的的半合成类似物已被发现在动物模型中也具有好的抗肿瘤活性。最近，在欧洲和美国也对Taxotere^作了临床试验。如下所示，派克利太素和Taxotere^的结构和分子的常规编号系统表明它们属于同一类。这样的编号系统也用于本申请中。

Taxol^：R=苯基，R’=乙酰基

Taxotere：R=叔-丁氧基，R’=氢

派克利太素的一个缺点是它的非常有限的水溶性要求它必须在非水药物载体中配制。一种常用的载体是本身对人有不希望的副作用的Cremophor EL。因此，一些研究组已制备了水溶性的派克利太素衍生物，其中一些公开于以下文献中：(a)Haugwitz et al,U.S.Patent No.4,942,184;(b)Kingston et al,U.S.Patent No.5,059,699;(c)Stella et al,U.S.Patent No.4,960,790;(d)European Patent Application 0,558,959 A1,published   September 8,1993;(e)Vyas et al,Bioorganic&Medicinal Chemistry   Letters,1993,3:1357-1360;and(f)Nicolaou et al,Nature,1993,364:464-466(g)European Patent Application 0,604,910 A1,published July 6,1994.

本发明的化合物是水溶性的派克利太素的膦酰氧甲基氨基甲酸酯衍生物及其药用盐。盐的水溶性促进药物制剂的制备。

本发明涉及由通式Ⅰ代表的新的抗肿瘤化合物，或其药用盐，其中R¹是羟基，-OC(O)R^x或-OC(O)OR^x；

R²是氢，羟基，-OC(O)R^x或-OC(O)OR^x；

R^2’是氢，羟基或氟；

R^6’是氢或羟基；

R⁶是氢，或者R²和R⁶一起形成环氧乙烷环或键；

R³是氢，羟基，C_1-6烷氧基，-OCONR¹¹R¹²，-OC(O)R^x或-OC(O)OR^x；

R⁸是甲基或羟甲基，或者R⁸和R²一起形成环丙烷环；