[发明专利]治疗偏头痛的吲哚烷基－吡啶基和嘧啶基哌嗪的1,2,5－噻二唑衍生物

说明书

本发明总的来说涉及具有药物和生物作用性能的杂环化合物及其制备与用途。本发明特别涉及1，4-二取代哌嗪衍生物，其中一个取代基为1，2，5-噻二唑、1，2，5-噻二唑-1-氧化物或1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物取代的吲哚-3-基-烷基基团，另一个取代基为吡啶环或嘧啶环。这些化合物具有独特的血清素构型以及代谢稳定性，这就使它们可用于治疗血管性头痛如偏头痛或簇形头痛。

Dowie等人在出版的专利申请GB2，124，210中公开了可用于治疗偏头痛的一系列3-烷基氨基-吲哚衍生物。在后来的Oxford的专利申请GB2，162，522(1986年2月5日出版)中，特别要求保护这系列化合物中的一种。在文献中，此特定的化合物被叫做Sumatriptan(ⅰ)。

在欧洲专利申请EPA354，094中，Manoury等人公开了一系列新的二氢吲哚衍生物。这些化合物被描述成能够用于治疗包括抑郁症、焦虑症和偏头痛的各种中枢神经系统疾病。这些化合物具有结构式(ⅱ)

其中R⁴为芳基、吡啶基或喹啉基。

在US4，954，502中，Smith等人公开了一系列结构式(ⅲ)的1，4-二取代哌嗪衍生物，这些衍生物可用作抗抑郁剂。

吲哚取代基R³和R⁴为氢原子、烷基、烷氧基、烷硫基、卤原子、羰基酰胺和三氟甲基。

在US5，077，293中，Smith等人提供了另一系列的治疗抑郁症的1，4-二取代哌嗪，其中吡啶基由嘧啶基来代替。

更相关的背景文献是US5，300，506，更早公开的治疗偏头痛的烷氧基嘧啶衍生物，其结构式(ⅳ)为其中5-吲哚取代基(R¹)特别包括氨基、烷氧基、酰胺基、烷基磺酰氨基和

最相关的文献当属我们先前的专利申请USSN08/122，266，公开了治疗偏头痛的结构式(ⅴ)的化合物。

这些化合物均未提及本发明的新的吡啶基或嘧啶基哌嗪的5-噻二唑(及其氧化物)取代的吲哚-3-基-烷基衍生物可用于治疗偏头痛和簇形头痛。

偏头痛是各种类型头痛中的一种，它还包括簇形头痛和其它被认为从病原学看与血管有联系的头痛。这些头痛通常被归类为血管性头痛。有关近来头痛及其治疗方法可参见：Chepter13：“Drugs used to Treat Migraineand Other Headaches”is Drug Evaluations，6th Edn1986，pages 239-253，American Medical Association，W.B.Saunders Co.Philadelphia，PA。

频繁且无规律的头痛折磨着许多人，这种头痛常常是非常剧烈而且时间不长。治疗这类头痛的典型方法是服用温和的止痛药，如阿司匹林或对乙酰氨基酚。这类头痛非常常见，尽管使人感到痛苦和烦恼，但极少使人致残或衰弱。然而，血管类型的慢性复发头痛通常会使患者疼痛难忍而抱怨医生，这种头痛经常会使人致残。

尽管对于头痛还没有一个公认的分类体系，本发明的血管性头痛主要是指偏头痛和簇形头痛。偏头痛包括通常类型或传统类型的头痛，还包括本领域技术人员熟悉的偏头痛的变异类型。另外如中毒性血管头痛和高血压性头痛、慢性阵发性偏头痛，还有一些肌肉收缩头痛以及血管与肌肉混全的头痛，都可归类于与血管相关的头痛而且都可以利用本发明来治疗。本领域的技术人员应当理解，没有一种单个的治疗方法对于所有被诊断为相同头痛症状的患者是有效的，因此有必要提出有关头痛分类的不定因素。

过去最常用于治疗头痛的药物分为如下几组：

麦角生物碱，

β-阻滞剂，

钙通道阻滞剂，

抗抑郁药，以及

上述药剂的混合物，

血管性头痛至今不能完全治愈，其原因就在于缺少一种对所有患者同一类型头痛均有效的治疗方法。最近能得到的抗偏头痛药物Sumatriptan在治疗患者偏头痛方面取得了一些成功，但仍存在一些不足。进一步的复杂性还在于用于治疗偏头痛的药物长期使用时能造成依赖性，这类药如麦角胺宁。本发明另一个重要的考虑是使当今使用的比较有效的治疗偏头痛药剂如麦角和羟甲丙基甲基麦角酰胺能够在长效服用时具有有限的副作用。

因此，需要一种安全且有效的药物用来治疗偏头痛及其相关疾病，既能治愈可怕的头痛又能减轻既定的头痛。