[发明专利]具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的新假肽

说明书

本发明涉及具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的新假肽(pseudopeptides)、其制备方法以及它们作为抗逆转录病毒剂的用途。

含三氟甲基的假肽还作为抗逆转录病毒剂在EP 528242中有描述，这里所提及的一些按照本发明的化合物被包括在该公开文件最宽的意义范围之内。

本发明涉及具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的通式(I)新的高活性假肽及其盐：式中A代表氰基或式-CO-NH₂基团，R¹代表下式基团：式中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²相同或

不同，代表苯基，羟基，氢，卤素，具有至多4个碳原子的直链

或支链烷基，吗啉基，苯硫基或具有3至6个碳原子的环烷基，a是数字0或1。

按照本发明的通式(I)化合物具有几个不对称碳原子。

通式(A)基团具有6个不对称碳原子(^*)，它们以R-或S-构型互相独立地存在。构型1(R)、2(R)、3(S)、4(S)、5(S)和6(S)是优选的。

具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的假肽的生理上可接受的盐可以是按照本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如与下列酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。

可提及的盐是与常规碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，或铵盐，衍生自氨或有机胺例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1-麻黄胺(1-ephedrinamine)或甲基哌啶的盐。

优选的通式(I)化合物是式中取代基如下定义的通式(I)化合物及其盐：A代表氰基或式-CO-NH₂基团，R¹代表下式基团：式中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²相同或

不同，代表苯基，羟基，氢，氟，氯，溴，具有至多3个碳原子

的直链或支链烷基，吗啉基，苯硫基，环戊基或环己基，a代表数字0或1。

特别优选的通式(I)化合物是式中取代基如下定义的通式(I)化合物及其盐：A代表氰基或式-CO-NH₂基团，R¹代表下式基团：式中R₂、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²相同或

不同，代表氢，苯基，羟基，氟，氯，溴，甲基，苯硫基，

环戊基，环己基或吗啉基，a代表数字0或1。

我们还发现了通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：使通式(II)羧酸在惰性溶剂中并在碱和/或助剂存在下与式(III)化合物反应，该羧酸可被可选地预先活化，并且，若A＝CN，则最后与二甲基氨基甲酰氯同样在上述的一种溶剂中反应；所述通式(II)和式(III)化合物如下：

R¹-CO₂H                         (II)按照本发明的方法可用下列反应式举例说明：