[发明专利]作为抗发炎剂的N－羟基脲无效
| 申请号： | 95197921.3 | 申请日： | 1995-06-07 |
| 公开（公告）号： | CN1087291C | 公开（公告）日： | 2002-07-10 |
| 发明（设计）人： | 安藤明美;罗德尼·W·史蒂文斯 | 申请（专利权）人： | 美国辉瑞有限公司 |
| 主分类号： | C07D263/10 | 分类号： | C07D263/10;C07D263/14;C07D277/10;A61K31/42;A61K31/425;C07D413/04;C07D417/04 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 | 代理人： | 巫肖南 |
| 地址： | 美国*** | 国省代码： | 暂无信息 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 发炎 羟基 | ||
本发明涉及新颖N-羟基脲化合物。本发明的化合物表现出抑制脂肪氧合酶的作用，并且可用于治疗或减轻哺乳动物的发炎疾病、过敏反应和心血管疾病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物。
已知花生四烯酸是内源代谢物、包括前列环素的前列腺素、血栓烷和白细胞三烯的几种基团的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A2作用从膜磷脂中释放花生四烯酸和相关的不饱和脂肪酸。然后用环加氧酶生成前列腺素以及血栓烷或用脂肪氧合酶产生可进一步代谢为白细胞三烯的羟基过氧化脂肪酸来代谢花生四烯酸。白细胞三烯已牵涉到发炎疾病的病理生理学，这些发炎疾病包括类风湿性关节炎、痛风、哮喘、局部缺血性再灌注损伤、牛皮癣和肠炎疾病并且是几个综述文章的主题。抑制脂肪氧合酶的任何药物对急性和慢性发炎症状都提供有效的新疗法。(参阅H.Masamune and L.S.Melvin，Sr.，Annual Reportsin Medicinal Chemistry(药物化学年度报告)：24(1989)pp71-89(学术出版社)，B.J.Fitzsimmons and J.Rokach，Leukotrienes and Lipoxygenases(白细胞三烯和脂肪氧合酶)(1989)pp427-502(Elsevier)和D.G.Batt，Progress in Med.Chem.(药物化学进展)29(1992)pl)。
WO 92/22543(1992)公开了作为脂肪氧合酶抑制剂的N-羟基脲和异羟肟酸化合物。
本发明提供了有如下化学式(I)的新颖N-羟基脲：及其药物上可接受的盐，其中A是C1-C4亚烷基，CH(R)，CH(R)CH2，或CH(R)CH2CH2，其中的R是甲基或乙基；每个m和n是0或1；每个R1和R2是H，C1-C4烷基或C2-C6链烯基；X是O(氧)或S(硫)；Y是O，S，CH＝CH或C≡C；Ar1是苯基或用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基单取代的苯基；且Ar2是亚苯基、亚吡啶基或用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基单或二取代的亚苯基。
式(I)的化合物抑制5-脂肪氧合酶，因此这些化合物对于治疗哺乳动物主体例如人中需要5-脂肪氧合酶抑制剂的医学症状是有用的，这些化合物对于治疗过敏和发炎症状尤其有用。本发明也包括包含一式(I)的化合物和一药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明化合物的优选一组化合物包括式(I)的化合物，其中n是0；每个R1和R2是H；X是O；Ar1是苯基或4-氟苯基；且Ar2是1，3-亚苯基或有一个选自于卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的取代基的1，3-亚苯基。
在此优选的一组化合物中，一特别优选的化合物子群是那些其中A是CH2，CH2CH2，CH(CH3)或CH(CH3)CH2；Ar2是1，3-亚苯基或有一个氟取代基的1，3-亚苯基；m是1；且Y是0。在特别优选的子群中，Ar1优选地结合到噁唑啉环的4-位，且Ar1结合的碳原子优选为(R)-构型。
特别优选的本发明具体化合物是：
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于美国辉瑞有限公司，未经美国辉瑞有限公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/95197921.3/2.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
